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COMy 2026: Neue Ansprechkriterien beim Multiplen Myelom
Sitzung 2:
Blog-Post:

Ansprechkriterien sind Regeln, mit denen Ärztinnen und Ärzte messen, ob eine Behandlung wirkt. Dafür schaut man auf Blut, Urin, Knochenmark und Bildgebung.

Die Sitzung begann mit dem Vortrag "Historische Perspektive" von Dr. Joan Bladé aus Spanien. Er erklärte, dass die ersten Kriterien in der Zeit Ende der 1960er bis Anfang der 1970er-Jahre entwickelt wurden. Mehrere Gruppen waren beteiligt, zum Beispiel SWOG sowie die ABMT, EBMT und IBMTR.

1998 definierte die EBMT erstmals klare Kriterien für Komplettremission und Progression. Im Jahr 2006 führte die IMWG die Kategorie VGPR (very good partial response) ein. Gleichzeitig wurde die Messung der freien Leichtketten (FLC) etabliert.

2016 ergänzte die IMWG die Kriterien um den Nachweis der minimalen Resterkrankung (MRD). Dafür werden moderne Methoden wie Flowzytometrie, molekulare Tests und Bildgebung (PET/CT, MRT) genutzt. Dr. Bladé betonte, dass diese Kriterien durch die Zusammenarbeit großer Forschungsgruppen entstanden sind. Er kündigte eine weitere IMWG‑Aktualisierung noch in diesem Jahr an.


Im zweiten Teil der Sitzung präsentierte Dr. Shaji Kumar aus den USA "Zusammenfassung der neuen Ansprechkriterien". Er gab einen Überblick über die wichtigsten Änderungen, die kürzlich in Paris finalisiert waren.

Die Bewertung des Myelom-Therapie-Ansprechens basiert vor allem auf einem Biomarker: dem monoklonalen Protein. Dieses kann im Blut oder Urin gemessen werden. Bisher wurden dafür vor allem folgende Methoden genutzt:
- Serum-Proteinelektrophorese (SPEP)
- Serum Freie Leichtketten (sFLC), seit den frühen 2000er-Jahren
- Massenspektrometrie, eine neue und sehr genaue Methode

Die sFLC-Messung ist wichtig. Sie hilft bei etwa 10–15% der Patienten, bei denen die Elektrophorese nicht ausreicht.

Statt den monoklonalen Proteins, kann man auch die Myelomzellen selbst messen. Diese finden sich im Knochenmark, im Blut oder außerhalb des Knochenmarks (extramedullär). Moderne Methoden wie NGS oder Flowzytometrie können sehr kleine Mengen dieser Zellen erkennen.

Auch die Bildgebung wird immer wichtiger. Das gilt besonders für Erkrankungen außerhalb des Knochenmarks. Ein komplettes Verschwinden solcher Herde ist ein wichtiges Zeichen für ein gutes Ansprechen.

Die wichtigsten Änderungen im Überblick
Die Definition einer messbaren Erkrankung bleibt ähnlich: Was sich geändert hat, ist die Priorisierung. Früher wurde zuerst SPEP untersucht. Falls negativ, dann 24-Stunden-Urin, und falls beide negativ, dann sFLC. Heute wird die 24-Stunden-Urinuntersuchung seltener genutzt, da sFLC die 24-Stunden-Urin-Messung genau abbildet und sie für die Patienten sehr aufwendig ist. Ausserdem führt es zu unvollständigen Beurteilungen in klinischen Studien. Die Hierarchie ändert sich wie folgt:
Serum-Proteinelektrophorese → Freie Leichtketten → 24-Stunden-Urin (nur noch bei sehr wenigen Patienten, falls FLC nicht verfügbar).

Die Ansprechkategorien wurden angepasst: Eine wichtige Änderung ist die stärkere Nutzung von funktionellenn Bildgebung. Moderne Verfahren wie MRT (MYRADS) und PET (Deauville-Score) werden standardisiert eingesetzt. Damit kann das Ansprechen besser beurteilt werden.

MRD bleibt ein zentraler Punkt. Die Kategorien sind wie folgt:
Die Definition der Progression bleibt ähnlich. Eine Progression wird bei einem Anstieg von mindestens 25% definiert. Wichtig ist: Man muss nicht mehr auf Urinwerte warten. Blutwerte oder Bildgebung können ausreichen.

Ein wichtige Punkt ist, bei bestimmten Myelomtypen (z. B. IgA oder IgD) quantitative Immunoglobuline nutzen, da Serum-Proteinelektrophorese oft unzuverlässig ist.


Im nächsten Vortrag sprach Dr. Susan Bal über die "Rolle der messbaren Resterkrankung (MRD)" im Jahr 2026.

MRD ist ein Maß für die verbleibende Menge an malignen Plasmazellen, die nach einer Behandlung im Körper bleiben. Diese Zellen sind so wenige, dass sie mit klassischen Methoden oft nicht mehr nachweisbar sind.

Warum ist MRD in der heutigen Zeit notwendig?

Dr. Bal erklärte zunächst, warum MRD heute so wichtig ist. Früher war es selten, eine komplette Remission (CR) zu erreichen. Deshalb war CR ein sehr starkes Zeichen für Therapieerfolg. Heute ist das anders. Moderne Therapien – beispielsweise Vierfach-Therapien und T-Zell-basierte Behandlungen – führen bei vielen Patienten zu CR. Dadurch ist CR allein nicht mehr ausreichend, um Unterschiede zwischen Patienten zu erkennen.

MRD geht einen Schritt weiter. Statt nur ein indirektes Zeichen (wie das M-Protein) zu messen, zeigt MRD direkt, wie viele Tumorzellen noch vorhanden sind. Studien zeigen, dass MRD der wichtigste Faktor ist, um den weiteren Verlauf der Erkrankung vorherzusagen. Das gilt für progressionsfreies Überleben (PFS), und auch für das Gesamtüberleben (OS). Dieser Zusammenhang ist sehr stabil. Er gilt unabhängig von Alter oder Transplantation, genetischem Risiko oder Therapielinie.

Dr. Bal erklärte auch, dass nicht nur die Tiefe der MRD wichtig ist, sondern auch die Dauer. Sie und ihre Gruppe haben verschiedene MRD-Empfindlichkeiten und sCR verglichen. Es zeigte sich, dass eine anhaltende MRD-Negativität (z. B. < 10⁻⁵) der beste Prädiktor für ein langes Überleben ist. Das bedeutet: Es ist wichtiger, dass die Krankheit dauerhaft unter Kontrolle bleibt, als nur kurzfristig sehr stark reduziert zu sein.

Unser Verständnis von MRD hat sich weiterentwickelt:
Wie, wo und wann wird MRD gemessen?

MRD wird meist im Knochenmark gemessen. Dafür gibt es zwei Hauptmethoden; NGS (Next-Generation Sequencing) und NGF (Next-Generation Flow). Beide Methoden sind sehr zuverlässig und liefern ähnliche Ergebnisse. Es gibt aber Unterschiede. NGF liefert schnell Ergebnisse und kann auch das Immunsystem analysieren. NGS ist oft noch sensitiver, benötigt aber eine Ausgangsprobe (Baseline) und ist nicht überall verfügbar.

Das Myelom ist oft nicht überall im Körper gleich verteilt. Deshalb reicht eine Knochenmarkprobe allein nicht immer aus. Zudem kann die Probe durch Hämodilution oder andere Schwankungen ungenau sein. Eine funktionelle Bildgebung ist daher wichtig, besonders wenn die Erkrankung schwerer zu behandeln ist.

Weil Knochenmarkbiopsien belastend sind, wird MRD auch im Blut untersucht. Diese Bluttests könnten in Zukunft eine größere Rolle spielen. Heute gilt die multimodale MRD immer mehr als neues Therapieziel.

Auch die MRD-Kinetik ist sehr wichtig. Wenn MRD schnell verschwindet und lange negativ bleibt, spricht das für eine gut kontrollierbare Erkrankung. Steigt MRD nach einer negativen Phase wieder an, kann das ein frühes Zeichen für einen Rückfall sein. Deshalb sollten nach jeder Therapiephase Verlaufsdaten erfasst und im Intention-to-treat-Prinzip ausgewertet werden.

Aktuelle Rolle von MRD, ihre Funktion als regulatorischer Endpunkt sowie zukünftige Strategien

Da MRD den Krankheitsverlauf gut vorhersagt, wird sie als neuer Endpunkt für die schnelle Zulassung von Therapien genutzt.

Bisher wurde das progressionsfreie Überleben (PFS) verwendet. Doch moderne Therapien wirken so gut, dass man für PFS oft viele Jahre warten muss. Das verzögert den Zugang zu neuen Behandlungen.

Die FDA hat 2024 Daten geprüft: Insgesamt führten diese Ergebnisse zu einem einstimmigen Votum für die Anerkennung der MRD CR von weniger als 10⁻⁵ als klinisch validen Endpunkt. Damit können neue Therapien schneller zugelassen werden – auf Basis von MRD, noch bevor langfristige PFS-Daten verfügbar sind.

Bei neu diagnostizierten Patienten führen Vierfach-Therapien heute zu sehr hohen MRD-Negativitätsraten. Studien wie PERSEUS und CEPHEUS zeigen, dass dauerhaft MRD-negative Zustände sowohl bei transplantationsfähigen als auch bei nicht transplantationsfähigen Patienten möglich sind. Das stellt neue Fragen: Wie lange soll die Therapie dauern? Wie intensiv sollte Konsolidierung und Erhaltung sein? Kann man die Behandlung später stoppen?

MRD gibt jetzt detaillierte Informationen über den Effekt jeder einzelnen Therapiemaßnahme. Vorher war das mit Paraproteinen weniger genau. Jetzt kann man MRD vor und nach jeder Behandlung vergleichen, als Maßstab für neue Therapien.

Anhaltende MRD-Negativität hilft, Patienten zu identifizieren, deren Krankheit stabil kontrolliert ist. Diese könnten die Therapie möglicherweise beenden.

Auch bei CAR-T-Zell-Therapien erreicht man oft schnell tiefe MRD-Negativität. MRD zeigt, wer gut anspricht und wer eher ein Rückfallrisiko hat, und braucht eventuell andere Konsolidierungs- oder Erhaltungsstrategien.

Zukünftig soll MRD aktiv für Therapieentscheidungen genutzt werden: Wahl der Ersttherapie, Intensität der Konsolidierung, Dauer der Erhaltung. MRD wird zum „biologischen Dashboard“ für die Therapieplanung.

Ein Beispiel ist die MASTER-2-Studie:
Die IMS hat Anfang dieses Jahres einen Gipfel zur „Heilung des Myeloms" veranstaltet. Die Definition basiert stark auf MRD:
Ein Patient könnte geheilt sein, wenn: Das bedeutet stabile, dauerhafte Immunkontrolle.

Dr. Bal fasste zusammen: :



Nächster Vortrag war "Rolle freier Leichtketten und Urindiagnostik" von Dr. Kwee Yong aus Großbritanien.

Freie Leichtketten werden im Serum mit polyklonalen Antikörpern gemessen. Diese binden nur an ungebundene Leichtketten. Die Messung gewinnt an Bedeutung für Diagnose, Screening und Risikobewertung von Vorstufen.

Neue Referenzwerte für freie Leichtketten:
Die ISTOP-Studie zeigt: Referenzwerte müssen nach Nierenfunktion und Alter angepasst werden; bei schlechterer Nierenfunktion steigen die Leichtketten-Spiegel.
Für normale Nierenfunktion: Neue Werte gelten auch für chronisches Nierenversagen und verschiedene eGFR-Grenzwerte.

Anwendung des freien Leichtketten‑Quotienten (FLCr) bei Vorstufen:
Das bisherige Referenzintervall (0,26–1,65) ist zu eng und führt zu Überdiagnosen. Vorgeschlagene modifizierte Kriterien zur Differenzierung: Diese Schwellen erfassen 97,9 % der Myelom‑Fälle (2,1 % werden übersehen; 0,8 % davon Non‑Secretors) und schließen 93,4 % der MGUS‑Fälle aus.

Rolle der 24‑Stunden‑Urinuntersuchung
Laut den IMWG‑Ansprechkriterien bleibt die 24‑Stunden‑Urin‑Messung für einige Ansprechkriterien weiterhin erforderlich, beispielsweise für die Beurteilung von Bence‑Jones‑Protein.

Erforderlich: Hilfreich: UPEP und IFE sollten auf 24‑Stunden‑Sammelurin basieren; Spot‑Urin reicht nicht für CR‑Bestätigungszwecke.

Beurteilung nach CAR‑T-Therapien
sFLC sinken sehr schnell ab, oft schon bevor das M‑Protein vollständig verschwindet. Ein weiterhin im Serum messbares M‑Protein beeinträchtigt die Behandlungsergebnisse nicht. Es ist wichtig, dass die MRD-Messung im Knochenmark zu einem geeigneten Zeitpunkt durchgeführt wird, nämlich sobald sich das Knochenmark erholt hat. Und je nach Fall können mehrere diagnostische Untersuchungen erforderlich sein, um den Zustand des Patienten genau zu beurteilen (z.B. MRD im Knochenmark und Blut, bildgebende Verfahren und ggf. eine Urinanalyse).

Leichtketten-Escape beim Rückfall
Beim Rückfall tritt immer häufiger ein Leichtketten-Escape auf. Das heisst, das M‑Protein verschwindet, aber sFLC bleiben nachweisbar oder wieder ansteigen. Es ist häufiger bei IgA‑Erkrankungen und bei extramedullären Tumoren. es ist ein Hinweis auf veränderte, resistentere Tumorbiologie. Daher ist eine kontinuierliche Kontrolle der sFLC wichtig, besonders bei extramedullären Manifestationen.

Fazit:




Letzter Vortrag war von Dr. Noemi Puig aus Spanien über "Massenspektrometrie".
Die Rolle der Massenspektrometrie bei sich wandelnden Ansprechkriterien des multiplen Myeloms
Die Ansprechkriterien ändern sich, weil die Therapien immer besser werden und immer tiefere, länger anhaltende Remissionen ermöglichen. Früher galt eine komplette Remission (CR) als ausreichend; zur Feststellung wurden Serumproteinelektrophorese, Immunfixation und Knochenmarkuntersuchungen eingesetzt. Diese Verfahren sind jedoch in ihrer Empfindlichkeit begrenzt und erfassen sehr niedrige Krankheitslasten oft nicht zuverlässig.

Heute wird die minimale Resterkrankung (MRD) mit deutlich sensibleren Methoden gemessen. Häufig werden Knochenmarksuntersuchungen mittels Next‑Generation Sequencing oder Next‑Generation Flow durchgeführt, und bildgebende Verfahren ergänzen die Diagnostik bei vermuteter extramedullärer Erkrankung. Ziel ist eine anhaltende MRD‑Negativität, die mit besseren Langzeitergebnissen assoziiert ist.

Für die Zukunft wird eine multimodale Bewertung erwartet: Bluttests, Knochenmarkanalysen und Bildgebung sollen zusammen ein umfassenderes, dynamisches Bild liefern. Dr. Puig sagte, dass die Massenspektrometrie in diesem Kontext an Bedeutung gewinnt, da sie Serum sehr empfindlich und spezifisch analysieren kann. Im Vergleich zu Elektrophorese und Immunfixation ist Massenspektrometrie weniger anfällig für Störeinflüsse durch therapeutische Antikörper und ermöglicht häufigere, weniger belastende Kontrollen.

Für uns Patient:innen bedeutet das: Durch den Einsatz moderner Methoden wie der Massenspektrometrie können Behandlungserfolge genauer überwacht und nötige Anpassungen früher erkannt werden — ein Schritt hin zu individuelleren, schonenderen und langfristig wirksameren Therapieplänen.

Es gibt verschiedene Massenspektrometrie‑Methoden, um das monoklonale Protein beim Myelom nachzuweisen.

Intakte‑Protein‑Massenspektrometrie
Bei diesem Verfahren wird das komplette Leichtketten‑Protein anhand seines Masse‑zu‑Ladungs‑Verhältnisses erkannt. Kommerzielle Systeme heißen EXENT und MassFIX. Vorteile sind hohe Sensitivität, ein vergleichsweise einfacher Ablauf und dass in der Regel keine Ausgangsprobe (vor Therapiebeginn) nötig ist.

Clonotypische Peptid‑Massenspektrometrie
Hier wird ein tumor‑spezifisches Peptid aus der variablen Region des monoklonalen Proteins nachgewiesen. Bekannte Plattformen sind EZM und M‑Insight. Diese Methode ist sehr empfindlich, erfordert aber einen komplexeren Laborablauf und eine Ausgangsprobe, um das individuelle Tumor‑Peptid zu definieren.

Was leistet die Massenspektrometrie für die Therapiebeurteilung?

Mehrere Studien (u.a. STAMINA) zeigen, dass die Massenspektrometrie deutlich häufiger minimale Resterkrankung (MRD) nachweist als konventionelle Methoden wie Serum‑Proteinelektrophorese oder Immunfixation. Klinisch relevant ist dabei: Patientinnen und Patienten mit kompletter Remission (CR), die in der Massenspektrometrie weiterhin positiv sind, haben ein kürzeres progressionsfreies Überleben. Die Methode detektiert also Residualerkrankung, die mit Standardtests übersehen wird.

In einer spanischen Studie bei transplantationsfähigen Patientinnen und Patienten wurde das Ansprechen longitudinal bewertet (nach Induktion, Transplantation, Konsolidierung und während der Erhaltung). Während die Immunfixation nach Konsolidierung und nach zwei Jahren Erhaltung ihre prognostische Trennschärfe verlor, blieb die Massenspektrometrie zu allen Zeitpunkten klinisch aussagekräftig.

Auch in der Erhaltungstherapie liefert sie wichtige Hinweise: Patientinnen und Patienten, die zunächst massenspektrometrisch negativ waren und später wieder positiv wurden, hatten ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko; das mediane progressionsfreie Überleben lag in dieser Gruppe unter einem Jahr. Vergleichbare Beobachtungen wurden in der IFM‑2009‑Studie mit der M‑Insight‑Plattform gemacht.

Im GEM‑2014‑Studie wurden Serum‑Massenspektrometrie und Knochenmark‑MRD (NGF/NGS) verglichen. Zu allen Zeitpunkten zeigte das Knochenmark eine höhere Sensitivität: es fand häufiger Resterkrankung und trennte prognostisch besser zwischen den Patientengruppen. Das bedeutet, dass Knochenmark‑MRD (NGF) derzeit stärkere Vorhersagekraft hat als die im Blut gemessene Massenspektrometrie.

Verbesserungsmöglichkeiten
Die Leistungsfähigkeit der MALDI‑TOF‑Massenspektrometrie lässt sich durch methodische Optimierungen steigern. Eine Voraufbereitung mittels Flüssigchromatographie (LC) erhöhte in einer Phase‑2‑Studie (Derman 2021) die Sensitivität deutlich und verbesserte die Risikostratifizierung – selbst bei Patientinnen und Patienten, die im Knochenmark NGS‑negativ waren. Dies zeigt, dass technische Weiterentwicklungen die klinische Relevanz der Serum‑Massenspektrometrie erheblich verbessern können.

Ist Serum‑Massenspektrometrie gleichwertig zur Knochenmark‑MRD?
Diese Frage ist noch nicht abschließend geklärt. Während klassische MALDI‑TOF‑Ansätze im Serum bislang meist weniger sensitiv sind als NGF/NGS im Knochenmark, zeigen neuere, optimierte Verfahren zunehmend vergleichbare Ergebnisse. In einzelnen Datensätzen, etwa aus Australien, wurden sogar Fälle beobachtet, in denen die Massenspektrometrie Residualerkrankung nachwies, die im Knochenmark nicht detektiert wurde.

Offene Fragen und zukünftige Herausforderungen
Für eine breite klinische Anwendung sind noch mehrere Hürden zu überwinden:
Aktuell wird ein pragmatischer Ansatz verfolgt: Die Massenspektrometrie kann ergänzend in Studien und in der Praxis eingesetzt werden. Die Internationale Myelom‑Arbeitsgruppe (IMWG) empfiehlt, weitere Evidenz zu generieren, mit dem Ziel, langfristig konventionelle Methoden wie Serum‑Proteinelektrophorese und Immunfixation zu ersetzen. Bis dahin bleiben die etablierten Ansprechkriterien unverändert; bei Einsatz der Massenspektrometrie sollte die verwendete Methodik stets klar dokumentiert werden.