COMy 2026: Resistenzmechanismen
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Der erste Vortrag war zum Thema "Resistenz gegen CAR-T" von Dr. Carlos Fernández de Larrea aus Spanien.
Im zweiten Teil der Sitzung präsentierte Dr. Hermann Einsele aus Deutschland "Resistenz gegen bispezifische Antikörper". Er erklärte, warum einige Patienten bei bispezifischen Antikörper nicht mehr reagieren.
Es gibt zwei Haupttypen von Resistenz:
- Primäre Resistenz (30%): Die Behandlung wirkt von Anfang an nicht.
- Sekundäre Resistenz (70%): Die Behandlung wirkt zuerst, später aber nicht mehr.
Primäre Resistenz
Dr. Einsele erklärte, dass primäre Resistenz aus verschiedenen Gründen entstehen kann:
- Die T-Zellen sind vor der Behandlung bereits erschöpft.
- Die Myelombelastung ist sehr hoch.
- Es gibt eine starke Knochenmarkbeteiligung.
- Die Erkrankung ist in einem fortgeschrittenen Stadium (R-ISS III).
- Es gibt eine extramedulläre Erkrankung.
- Es gibt viel lösliches BCMA im Blut, was die Wirkung blockieren kann.
Die Menge der Erkrankung am Beginn der Behandlung ist sehr wichtig. Patienten mit weniger Tumormenge reagieren besser auf bispezifische Antikörper. Dies wurde beim Myelom gesehen und auch bei früheren Studien bei anderen Blutkrebsformen.
Bei BCMA-bispezifischen Antikörper kann lösliches BCMA die Wirkung ebenfalls verringern. Bei einem Patient mit sehr hohem löslichen BCMA funktionierte Teclistamab von Anfang an nicht. Nach Plasma-Extraktion (Plasmapherese) und einer zusätzlichen Behandlung zur Verringerung der Tumormenge begann der Patient zu ansprechen und erreichte eine komplette Remission, die heute noch besteht.
Sekundäre Resistenz
Spätere Resistenz kann aus verschiedenen Gründen entstehen:
- T-Zell-Funktionsstörungen.
- Verlust des Ziel-Antigens.
- Die Tumormikroumgebung.
T-Zell-Funktionsstörungen.
Dr. Einsele erklärte, dass längere Pausen zwischen den Behandlungen helfen können. Sie können Infektionen verringern und die T-Zell-Funktion unterstützen. In Studien waren längere Pausen mit weniger schweren Infektionen und besserer Wiederherstellung der T-Zell-Balance verbunden.
Eine wichtige Frage ist, ob bispezifische Behandlung immer bis zur PD (progrediente Erkrankung) weitergehen sollte. Bei einigen Patienten wurde die Behandlung nach einer festen Zeit beendet, und viele blieben in Remission. Eine Studie mit Cevostamab behandelte Patienten nur ein Jahr. Die meisten reagierenden (ansprechende) Patienten blieben nach dem Behandlungsende in Remission. Dies zeigt, dass die Behandlung bei ausgewählten Patienten, besonders bei tieferen Ansprechen oder MRD-Negativität, beendet werden könnte.
Eine Wiederbehandlung funktioniert jedoch nicht immer so gut wie die erste. Deshalb sollte die Behandlung nur bei Patienten mit sehr tiefen Ansprechen beendet werden.
Warum frühere Anwendung besser wirkt
Dr. Einsele sprach auch, warum bispezifische Antikörper früher in der Erkrankung besser wirken:
- Die T-Zellen sind gesünder.
- Die Tumormenge ist niedriger.
- Der Tumor ist weniger resistent.
- Die Behandlung ist oft besser toleriert.
Verlust des Ziel-Antigens
Ein weiterer Hauptgrund für Resistenz ist der Verlust des Ziel-Antigens auf der Myelom-Zelle. Dies ist besonders wichtig bei BCMA-bispezifischen Medikamenten und kann bei mehr als der Hälfte der Patienten auftreten.
Es gibt zwei Gründe für den Verlust:
- Mutation der BCMA: Wenn BCMA verändert ist, binden manche Medikamente weniger gut. Manche bispezifischen Antikörper binden unterschiedlich (monovalent oder bivalent). Bivalente Antikörper wirken bei BCMA-Mutation besser.
- Biallelischer Antigenverlust: Wenn BCMA vollständig verloren ist, funktioniert BCMA-bispezifische Therapie nicht mehr. Ein anderes Ziel ist nötig.
Tumormikroumgebung
Die Umgebung des Immunsystems spielt auch eine Rolle. Hohe Zahlen von regulatorischen T-Zellen können die Wirkung von bispezifischen Antikörper verringern. Dies könnte eine der Gründe sein, warum Kombinationen wie Teclistamab plus Daratumumab so gut wirken.
Extramedulläre Erkrankung
Bispezifische Antikörper und CAR-T-Zellen sind bei extramedullärer Erkrankung oft weniger effektiv. Dr. Einsele erklärte, dass dies teilweise daher kommt, weil diese Tumoren heterogen sind und weniger aktive Immunzellen enthalten. Einige Studien testen doppelte Zielansätze und lokale Strahlentherapie, um die Immunzellen in diese Tumoren zu bringen.
Zusammenfassung
Der Verlust des Ziel-Antigens ist einer der häufigsten Gründe für Resistenz gegen bispezifische Antikörper. Wir benötigen nahezu zwingend doppelte Zielgerichtete Therapie gegen neue Zielmoleküle, um T-Zell-Dysfunktion zu beheben.
Wir können dies wahrscheinlich umgehen durch:
- frühere Anwendung unter Zugabe von Daratumumab und CELMoDs, um T-Zell-Funktion zu verbessern.
- neuartige Behandlungsschemata mit fester Dauer oder zunehmend längeren behandlungsfreien Intervallen, um T-Zell-Dysfunktion zu verringern.
- Tumormikroumgebung, insbesondere T-regs, durch T-regs-Depletion beeinflussen.
- Bei extramedullärer Erkrankung: zwei Ziele gleichzeitig angehen und lokale Entzündung auslösen, um Infiltration von Immunzellen zu verbessern. Mehrere Studien untersuchen lokale Bestrahlung.
- Leistungsfähigere T-Zellen: verbesserte Abtötung von Myelomzellen.
- Erhöhte Immunogenität der Tumorzellen: keine Selektion resistenter Klone.
- Geringere Tumorlast: geringeres Proliferationspotenzial der Tumorzellen.
- Bessere Verträglichkeit: hohe Ausfallrate bei jeder Behandlungslinie, geringere Hepatotoxizität, geringeres Risiko für sekundäre Malignome.
Im nächsten Vortrag sprach Dr. Keith Stewart über "IMiDs, CELMoDs und Resistenz."
Wie alles begann
Die Geschichte begann 2010. Damals zeigte Dr. Handa's Labor in Japan, dass Cereblon (CRBN) ein wichtiger Bindungspartner von Thalidomid ist. CRBN gehört zu einem Eiweißkomplex, der an den Abbau anderer Proteine beteiligt ist. Später fand man heraus: Wenn Thalidomid an CRBN bindet, verändert das die Wirkung der Zelle. Dadurch erklärt sich auch ein Teil der Wirkung – und der Nebenwirkungen – dieser Medikamente.
Kurz darauf untersuchten Forscher lenalidomid-resistente Myelomzellen. Dabei zeigte sich: In diesen Zellen fehlte Cereblon. Das war ein wichtiger Hinweis darauf, dass ohne Cereblon die Medikamente nicht wirken.
Wie IMiDs wirken
Später wurde genauer verstanden, wie diese Medikamente arbeiten. Sie führen dazu, dass bestimmte Eiweiße schneller abgebaut werden, vor allem Ikaros und Aiolos. Dadurch sinken IRF4 und MYC. Gleichzeitig steigt IL-2 an, und das Immunsystem wird aktiviert. Das ist wichtig, weil diese Medikamente nicht nur direkt auf die Tumorzelle wirken, sondern auch das Immunsystem stärken.
Dieser Mechanismus ist proteasomabhängig; daher ist die Idee, Lenalidomid mit einem Proteasom-Inhibitor zu kombinieren, eigentlich unlogisch, scheint aber dennoch zu funktionieren.
Neue Wirkstoffe
Heute gibt es mehrere Generationen dieser Medikamente: Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid, Iberdomid, Mezigdomid und Cemsidomid. Die neueren Wirkstoffe sind oft stärker und gezielter. Sie binden besser an CRBN und lösen den Abbau der Zielproteine effizienter aus.
Ein wichtiger Grund warum neue CELMoDs oft stärker sind ist ihre Struktur. Neuere Moleküle können die Bindungstasche von CRBN besser „schließen". Dadurch binden die Zielproteine stabiler. Das erklärt, warum neuere Medikamente wie Mezigdomid oft stärker wirken als ältere wie Lenalidomid oder Pomalidomid, die nur teilweise schließen.
Wirkung auf das Immunsystem
Diese Medikamente beeinflussen auch Immunzellen: CD4-T-Zellen und CD8-T-Zellen steigen an, während einige immunsuppressive T-Zellen abnehmen. Das passt gut zu den klinischen Beobachtungen. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, zeigen oft eine bessere Immunaktivierung.
Forscher testen nun Kombinationen mit modernen Immuntherapien, zum Beispiel mit BCMA-T-Zell-Engagern. Die Idee ist, wenn CELMoDs das Immunsystem aktivieren, können sie die Wirkung anderer Immuntherapien verstärken.
Wie häufig ist Resistenz und Rolle von Cereblon
Einzelne IMiDs wirken nur bei etwa einem Drittel der Patienten als Monotherapie. Thalidomid etwa 25%, Lenalidomid etwa 24%, Pomalidomid etwa 30%. Neuere Wirkstoffe wie Iberdomid, Mezigdomid oder Cemsidomid plus Dexamethason zeigen etwas höhere Ansprechraten (32–40%). Das bedeutet, es gibt zwar Wirkung, aber auch viel primäre Resistenz, besonders gegen ältere Wirkstoffe.
Forscher fanden bei resistenten Patienten punktuelle Mutationen in CRBN, strukturelle Veränderungen oder selten einen vollständigen Verlust. Aber, diese Veränderungen erklären nur einen Teil der Resistenz. Oft sind sie nur in einem Teil der Tumorzellen vorhanden. Deshalb müssen auch andere Mechanismen eine Rolle spielen.
Andere Resistenzmechanismen
Es gibt vermutlich mehrere weitere Gründe für Resistenz. Veränderte Signalwege in der Zelle, fehlende Abnahme von IRF4, veränderte Proteine in der Zelle und andere noch nicht vollständig verstandene Faktoren. Einige neue Strategien versuchen, diese Wege direkt zu umgehen, zum Beispiel durch Hemmung von IRF4 oder anderer wichtiger Signalwege.
Neue Ansätze gegen Resistenz
Auch neue Wirkstoffe wie Cemsidomid können helfen. Dieser Wirkstoff ist sehr gezielt und kann bestimmte Proteine besonders stark abbauen. Er wird aktuell in Studien geprüft. Ein Problem kann dabei Neutropenie sein, also ein Absinken der neutrophilen Granulozyten.
Wie kann man Resistenz überwinden?
Mögliche Strategien sind frühere Anwendung der Medikamente, Kombination mit anderen Wirkstoffen, gezielte Hemmung von Signalwegen wie STAT3 oder IRF4, Einsatz neuer CELMoDs und molekularer „glue"-Wirkstoffe sowie Kombination mit modernen Immuntherapien.
Zusammenfassung:
- Ohne Cereblon keine Wirkung (leider ist es im Moment bevor eine Behandlung mit CELMoD nicht getestet)
- Cereblon-Veränderungen sind wichtig, aber erklären nicht alle Fälle von Resistenz.
- Neuere CELMoDs können auch bei niedrigerem Cereblon noch wirken, doch die Ansprechrate (in Kombination mit Dexamethason) liegt weiterhin nur bei etwa 30 %.
- Die nötige Konzentration für IMID-Zytotoxizität im Labor ist in der Klinik meist zu hoch und daher schwer erreichbar.
- Die immunaktivierenden Funktionen werden wahrscheinlich unterschätzt.
- Eine biologische Synergie mit Proteasom-Inhibitoren ist unlogisch.