ASH 2025
Sicherheit und Wirksamkeit von Linvoseltamab als vereinfachtes Monotherapie-First-Line-Regime bei NDMM: Erste Ergebnisse der "Window-of-Opportunity" Phase-1/2 LINKER-MM4-Studie.
“Safety and efficacy of linvoseltamab as a simplified monotherapy first-line regimen in NDMM: Initial Results from the window of opportunity Phase 1/2 LINKER-MM4 trial.”
Abstract: 697Oral-Präsentation:
Blog-Post:
Referent: Robert Z Orlowski, MD, PhD - The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA
Erste Ergebnisse der Phase‑1/2‑Studie LINKER‑MM4 wurden vorgestellt. Es handelt sich um die erste Studie, in der ein bispezifischer Antikörper als alleinige Therapie (Monotherapie) in der Erstlinientherapie des neu diagnostizierten multiplen Myeloms (NDMM) geprüft wird.
Hintergrund der Studie ist; die aktuelle Standardbehandlung des NDMM basiert meist auf komplexen Drei‑ oder Vierfach-Kombinationen (Triplets/Quadruplets, mit oder ohne ASCT). Trotz dieser intensiven Schemata besteht weiterhin ein hoher Bedarf an Therapien, die hohe Raten an kompletter Remission (CR) und MRD‑Negativität erreichen und dabei einfacher anzuwenden sind.
Linvoseltamab (Lynozyfic) ist ein humaner, bispezifischer BCMA×CD3‑Antikörper. Es ist in einer Dosis von 200mg i.v. zugelassen – in der EU für Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM) nach mindestens drei Vortherapien und in den USA nach mindestens vier Vortherapielinien. In der Phase‑1/2‑Studie LINKER‑MM1 zeigte Linvoseltamab als Monotherapie bei RRMM tiefe und anhaltende Remissionen bei insgesamt gut handhabbarem Sicherheitsprofil. Auf dieser Grundlage wird LINVO nun auch in der Erstlinie bei NDMM untersucht.
Die offene Phase‑1/2‑Studie schließt 45 erwachsene Patient:innen mit zuvor unbehandeltem, symptomatischem NDMM ein – sowohl transplantationsgeeignete (TE) als auch ‑ungeeignete (TIE). In Teil A (Phase 1A) werden Wirksamkeit und Sicherheit in verschiedenen Dosierungen geprüft, in Teil B (Phase 1B) werden ausgewählte Dosen in größeren Kohorten weitergeführt.
Ein wichtiges Designmerkmal ist ein vordefinierter „Off‑Ramp“: Patient:innen wechseln auf eine Standardtherapie, wenn sie nach 8 vollen Dosen keine partielle Remission (PR oder besser) erreichen oder innerhalb der Zyklen 1–4 kein sehr gutes partielles Ansprechen (≥VGPR) vorliegt.
Die Studie umfasst zwei Behandlungsarme:
- TE‑Arm: Transplantationsgeeignete Patient:innen (62,2%) erhalten eine LINVO‑Induktion, gefolgt von ASCT und drei Zyklen LINVO‑Konsolidierung.
- TIE‑Arm: Transplantationsungeeignete Patient:innen (sowie TE‑Patient:innen, die eine ASCT aufschieben) erhalten LINVO kontinuierlich bis zum Progress.
In Phase 1A erfolgte eine Dosis-Eskalation mit modifizierter Step‑up‑Dosierung und anschließender Gabe von drei Voll‑Dosen (50, 100 und 200mg).
Bei einem medianen Follow‑up von 9,2 Monaten (Datenstichtag 15. September 2025) zeigte sich:
- ORR 79% über alle Dosisstufen
- ORR 86% in der 200‑mg‑Kohorte
- MRD‑Negativität (≤10⁻⁵) bei 95% der MRD‑auswertbaren Patient:innen mit ≥VGPR
- ≥VGPR‑Rate insgesamt: 56%
- Die Ansprechen vertieften sich im Verlauf weiter.
Zum Sicherheitsprofil:
- TEAEs waren häufig, aber überwiegend beherrschbar.
- CRS (Zytokinfreisetzungssyndrom) trat bei 44% der Patient:innen auf, ausschließlich
- Grad‑1‑Ereignisse.
- Es wurde ein ICANS‑Ereignis beobachtet.
- Infektionen traten bei 84% der Patient:innen auf, darunter 2 CMV‑Reaktivierungen.
In der Diskussion wies Dr. Orlowski darauf hin, dass IVIG ursprünglich nicht Teil des Studienprotokolls war. Da IVIG bei Infektionen verabreicht wurde und die Infektionsraten daraufhin sanken, sprach er sich dafür aus, IVIG künftig in das Studienprotokoll aufzunehmen.
Schlussfolgerungen:- 200mg ist die ausgewählte Dosis für die Fortführung.
- In der 200‑mg‑Dosis wurden hohe Ansprechraten erzielt, die sich mit der Zeit weiter vertieften.
- Es wurden keine neuen Sicherheitssignale für LINVO bei NDMM beobachtet; trotz
- begrenzter Nachbeobachtungszeit wirkt das Sicherheitsprofil günstiger als im RRMM‑Setting.
- Das Nutzen‑Risiko‑Profil unterstützt die weitere Prüfung von LINVO als mögliche Basistherapie in der Erstlinienbehandlung des NDMM.