ASH 2025
Phase-1-Studie zu KTX-1001, einem erstklassigen oralen MMSET/NSD2-Inhibitor, zeigt klinische Aktivität bei rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom
“Phase 1 study of ktx-1001, a first-in-class oral MMSET/NSD2 inhibitor, demonstrates clinical activity in relapsed/refractory multiple myeloma”
Abstract: 250
Oral-Präsentation:
Blog-Post:
Referent:
Saad Usmani, Chief of Myeloma Service - Memorial Sloan Kettering Cancer Center, USA
KTX‑1001 – Eine neue Behandlungsmöglichkeit beim Multiplen Myelom
Etwa 10–15% der Menschen mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (MM) haben eine sogenannte t(4;14)-Translokation. Dabei tauschen zwei Chromosomen ihre Plätze, was dazu führt, dass ein bestimmtes Eiweiß – MMSET (auch NSD2 genannt) – übermäßig aktiv ist. Dieses Eiweiß spielt eine wichtige Rolle beim Wachstum der Myelomzellen. Wenn es zu aktiv ist, kann sich die Krankheit schneller verschlechtern und reagiert oft schlechter auf Therapien.
KTX‑1001, auch Gintemetostat genannt, ist ein neues, in Tablettenform eingenommenes Medikament, das speziell entwickelt wurde, um dieses überaktive Eiweiß zu blockieren. Es handelt sich um den ersten Wirkstoff seiner Art („first‑in‑class“). Durch die gezielte Hemmung von MMSET soll KTX‑1001 helfen, krankhafte Veränderungen in den Myelomzellen „zurückzusetzen“. Das Ziel ist es, das Wachstum der Krebszellen zu verlangsamen oder zu stoppen.
Der Wirkstoff KTX-1001 bindet an die katalytische SET‑Domäne von MMSET und hemmt deren Aktivität. Dadurch kommt es zu einer epigenetischen Reprogrammierung von Myelomzellen über die Reduktion der H3K36me2‑Methylierung und die Herabregulation onkogener Signalwege.
Über die Studie
KTX‑1001 wird derzeit in einer frühen klinischen Studie untersucht. Es handelt sich um eine offene, multizentrische Phase‑1‑Studie (NCT05651932), bei der die Dosis stufenweise erhöht wird, um die sicherste und gleichzeitig wirksamste Menge zu bestimmen.
Studienziele:
- Primäre Ziele: Sicherheit, Verträglichkeit und Festlegung der empfohlenen Phase‑2‑Dosis (RP2D) bzw. maximal tolerierten Dosis (MTD)
- Sekundäre Ziele: Untersuchung, wie der Wirkstoff im Körper aufgenommen und verarbeitet wird (Pharmakokinetik), wie er in den Zellen wirkt (Pharmakodynamik), sowie erste Hinweise auf Wirksamkeit.
40 Patientinnen und Patienten nahmen an der Studie teil; das Durchschnittsalter betrug 69 Jahre. Bei 19 Teilnehmenden lag eine t(4;14)-Translokation vor, ergänzt durch weitere Risikofaktoren wie del(17p) oder 1q-Amplifikation bei einigen davon. 13 Patienten wiesen eine extramedulläre Erkrankung (EMD) auf.
Alle Studienteilnehmenden hatten mehrere Vortherapien erhalten, einschließlich Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren und monoklonaler Antikörper. Dabei hatten 42,5% eine BCMA-CAR-T-Zell-Therapie absolviert und 80% waren allen fünf Standardmedikamentenklassen ausgesetzt (penta-exponiert).
KTX‑1001 wurde einmal täglich über 28‑Tage‑Zyklen als Monotherapie eingenommen. Insgesamt wurden neun Dosierungsstufen untersucht; die MTD wurde bei Stufe 8 erreicht.
Erste Ergebnisse
Nahezu alle Patienten entwickelten therapieassoziierte Nebenwirkungen (TEAEs), davon waren 75% möglicherweise auf KTX‑1001 zurückzuführen. Nur ein Patient brach die Behandlung ab.
16 Patienten zeigten eine Therapieantwort oder erreichten eine stabile Erkrankung.
Zum Datenschnitt befanden sich 12 (30%) Patienten weiterhin in Behandlung. Von den 28 Patienten, die die Therapie beendet hatten (79%), erfolgte der Abbruch hauptsächlich aufgrund von Krankheitsprogress (82%); weitere Gründe waren ärztliche Entscheidung (7,1%), Einwilligungsrücknahme (7,1 %) und ein Fall aufgrund einer Nebenwirkung (3,6%).
Dr. Usmani hat einen besonders auffälligen Patientenfall präsentiert:
- Männlich, unter 60 Jahre alt, LC Kappa, R-ISS II, Diagnose 2016.
- 97% Plasmazell-Infiltration im Knochenmark sowie EMD.
- Zytogenetik-FISH: del(17p) (96% Zellen), del(13q).
- 16 Vortherapielinien – einschließlich BCMA CAR-T, BCMA-Bispezifika, GPRC5D-Bispezifika sowie alkylisierender Therapien.
- Erhöhte H3K36me2 im Knochenmark zum Baseline (konsistent mit erhöhter NSD2-Aktivität).
Erreichte VGPR!
Wirkmechanismus und Beobachtungen
Während der Behandlung zeigte sich eine klare Dosis‑Wirkungs‑Beziehung: Mit steigender Dosis nahm die Menge des Eiweißes H3K36me2 – ein wichtiger Marker der KTX‑1001‑Aktivität – ab. Diese Abnahme deutet darauf hin, dass der Wirkstoff seine Zielstruktur im Körper erreicht und die gewünschte Wirkung auf die Tumorzellen entfaltet. In Knochenmarkproben konnte zudem beobachtet werden, dass sich unter der Therapie die Zahl aktiver Myelomzellen verringerte, während gleichzeitig gesunde Immunzellen wieder stärker wuchsen – vor allem bei den Patientinnen und Patienten mit klinischem Ansprechen.
Zusammenfassung
- KTX-1001 ist ein neuartiges Arzneimittel, das MMSET/NSD2 selektiv hemmt und bei RRMM ein gut verträgliches Sicherheitsprofil aufweist.
- Als Monotherapie zeigte es Aktivität bei stark vorbehandelten RRMM-Patienten, einschließlich solcher mit t(4;14), über verschiedene Dosissteigerungskohorten hinweg.
- KTX-1001 führte zu zunehmender Exposition mit steigender Dosis und moderater Variabilität.
- Ein konstanter und anhaltender PD-Effekt (>6 Zyklen) wurde durch den Rückgang von H3K36me2 im peripheren Blut und Knochenmark unter Behandlung nachgewiesen.
- KTX-1001 wird derzeit bei t(4;14)-positiven RRMM-Patienten in zwei separaten Kombinationen untersucht: mit Carfilzomib sowie mit dem experimentellen CELMoD™ Mezigdomid.
Weitere Details zur Studie: ASH-Abstract 250