ASH 2025
Die aktuelle, baldige und zukünftige klinische Bedeutung von CELMoDs
“Myeloma Myth Busters: Investigating the Now, Soon, and Future Clinical Implications of CELMoD Agents”
Friday Satellite Symposia
Präsentation:
Blog-Post:
Vorsitzender:
Niels W.C.J. Van De Donk - Amsterdam University Medical Center
Referenten:
Jesus Berdeja, MD - Greco-Hainsworth Centers for Research
Amrita Krishnan, MD - City of Hope Cancer Center
Unterstützung von: Bristol Myers Squibb, Clinical Care Options, LLC.
Der Vortrag hat 4 Abschnitte:
- Warum und wie CELMoDs? (Dr. Krishnan, Dr. van de Donk)
- Neue Daten, frühe Erkrankung: CELMoD-Agenten in Erhaltungstherapie und frühem Rezidiv (Dr. Berdeja)
- Lightning Round: MRD - Endpunkt in klinischen Studien – oder Entscheidungshilfe in der Praxis? (Dr. Krishnan)
- Das Jetzt, Bald und Zukunft – Integration der CELMoD-Therapie in die MM-Behandlung (Dr. van de Donk)
1- Warum und wie CELMoDs?
IMiDs (immunmodulatorische Wirkstoffe), wie Thalidomid, Lenolidamid und Pomalidomid, sind molekulare Kleber, die an den Cereblon-E3-Ligase-Komplex auf Myelomzellen binden. CELMoDs (Cereblon-E3-Ligase-Modulatoren) sind die nächste Generation und eine neue Arzneimittelklasse für MM.
Lenolidamide und Pomalidamide haben die MM-Therapie revolutioniert; CELMoDs wie Iberdomide und Mezigdomide basieren auf vertieftem Verständis von Cereblon (CRBN) und MM-Biologie.
Beide Substanzklassen zielen auf CRBN ab, um MM-relevante Proteine (z.B. Ikaros/Aiolos) abzubauen. CELMoDs binden mit höherer Affinität zu CRBN als IMIDS, und induzieren rascheren und tieferen Proteinabbau. Sie beinflussen nicht nur direkten Zelltod von Myelomzellen, sondern auch fördern T- und NK-Zellen, was die Immunantwort stärkt.
CELMoDs sind oral einnehmbar, gut kombinierbar (z. B. mit Proteasom-Inhibitoren, Dexamethason, Anti-CD38-Antikörpern) und wirksam bei IMiD-Resistenzen, die bei den meisten Patienten auftreten.
Fazit:
- CELMOD Agenten: starker Proteinabbau
- Überwindung von Lenalidomid-/Pomalidomid-Resistenz
- Verbesserung der T-Zell-Fitness (Studien post CAR-T)
- Synergie mit Anti CD-38 und Proteasom-Inhibitoren
2- Neue Daten, CELMoDs in frühen Settings
Es gibt noch kein FDA-zugelassenes CELMoD für MM. Iberdomid (CD-220), Mezigdomid (CC-92480) und Cemsidomid (CFT7455) zeigen klinische Daten.
Derzeit laufen zahlreiche klinische Studien, z.B. Kombinationen in R/R-MM, in Quadruplets, Erhaltung post-ASCT, z. B. Iberdomide+Dex.
Sicherheitsprofil ähnelt IMiDs, aber milder:
- Infektionen
- Thrombosen
- Leichte Müdigkeit
- GI-Beschwerden, z.B. Durchfall
- Neuropathie selten und in Kombinationen
CELMoDs sind wirksam bei extramedullärem MM (z.B. Mezigdomide scheint besser zu sein als bispezifische Antikörpern). Gegen Neutropenie wurden G-CSF und Dosisreduktion empfohlen . Es gibt mehrere CELMoDs Abstracts in den nächsten Tagen, unter anderem:
100: Iberdomide + Elranatamab
249: Venetoclax + Iberdomide + Dex bei t(11;14)
251: Iberdomide + Carfilzomib + Daratumumab + Dex
5835: Mezigdomide + Elranatamab
3- Lightning Round - MRD (Minimal Residual Disease) - Endpunkt in klinischen Studien – oder Entscheidungshilfe in der Praxis?
Da MM-Patienten länger leben und Remissionen lange dauern, hat die FDA ODAC 2024 einstimmig MRD-Negativität als beschleunigten Zulassungs-Endpunkt in klinischen Studien genehmigt.In CELMoD-Studien wie CC-220-MM-001 (Iberdomide) dient MRD (-) als primärer Endpunkt.
Ärzte treffen selten MRD-basierte Entscheidungen; Ausnahme: sustained MRD in Erhaltungstherapie + IMiD-Toxizität (z. B. Lenalidomid stoppen). Offene Frage: MRD-Negativität um jeden Preis oder stabile MRD-positiv?
4- Das Jetzt, Bald und Zukunft – Integration der CELMoD-Therapie in die MM-Behandlung
Beide Wirkstoffe zeigen Aktivität bei IMiD-exponierten sowie IMiD-resistenten Patienten. Die Nebenwirkungsprofile und therapeutischen Einsatzmöglichkeiten unterscheiden sich jedoch.Iberdomide könnte gut für die Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation (SZT) geeignet sein, während Mezigdomide potenziell für Hochrisikopatienten und solche mit frühem Rezidiv passend ist.