Myelom Aktuell - Blog

Dr. Yi Lin: "Immunfitness und Immunrekonstitution beim multiplen Myelom"

Was ist Immunfitness und Immunrekonstitution?

• Immunfitness: die Fähigkeit des Körpers, eine ausgewogene und wirksame Immunantwort auf gesundheitliche Herausforderungen zu leisten.
• Immunrekonstitution: der Prozess, bei dem das Immunsystem nach einer Schädigung oder Unterdrückung wiederhergestellt wird.

Das Myelom und das Immunsystem

Beim multiplen Myelom kommt es im Krankheitsverlauf zu einer sogenannten humoralen Immunparese, die Produktion funktionstüchtiger Antikörper ist gestört. Zusätzlich führt die Myelom-Mikroumgebung im Knochenmark dazu, dass Immunzellen von den Tumorzellen ferngehalten werden und nicht effektiv arbeiten können. Verschiedene Faktoren tragen zur Immunschwäche bei: unterdrückende Zellen in der Mikroumgebung, Alterung, Einflüsse vorheriger Therapien und genetische Faktoren.

Immunfitness und CAR-T-Therapie: Was die Zellen verraten

Bei der CAR-T-Therapie mit Ide-cel zeigte sich in den KarMMa-Studien, dass die Profile der gesammelten T-Zellen einen direkten Einfluss auf das progressionsfreie Überleben haben. In einer Analyse gruppierten sich die T-Zell-Profile in vier Cluster mit sehr unterschiedlichen Ergebnissen – von nur wenigen Monaten bis zu 14 Monaten oder länger ohne Krankheitsfortschritt. Die besten Ergebnisse hatten Patienten, deren T-Zellen einen längeren Abstand zu lymphotoxischen Therapien hatten (wie Alkylanzien oder Stammzelltransplantation), eine geringere Tumorlast aufwiesen und ein günstigeres T-Zell-Profil hatten, also mehr naive, weniger differenzierte Zellen und weniger seneszente (alternde) Zellen.

In der frühesten Phase-1-Studie mit Ide-cel gibt es nun Patienten mit mehr als 18 Monaten progressionsfreiem Überleben. Bei diesen extrem guten Respondern hatten die gesammelten Zellen ein naiveres, weniger seneszentes Profil.

Ähnliche Ergebnisse zeigte Dr. Parekh für Cilta-cel (CARTITUDE-Studien) beim ASH 2025. Patienten, die Cilta-cel in früheren Therapielinien erhielten, hatten ein längeres Gesamtüberleben. Analysen der Knochenmark-Mikroumgebung zeigten mehr T-Zell-Aktivierungspotenzial und insgesamt eine günstigere Immunlage.

T-Zell-Klonalität und der Übergang zu Gedächtniszellen

Eine Studie der Gruppe um Professor Lu Jing von der Universität Beijing untersuchte 55 Myelom-Patienten, die mit Ide-Cel, Cilta-Cel oder Equel-Cel (in China zugelassen) behandelt wurden. Die Forschenden analysierten die T-Zellen der Patienten im Verlauf der Therapie.

Sie beobachteten Folgendes: Zuerst bildeten sich während der Vermehrung der CAR-T-Zellen sogenannte Effektor-T-Zellen – das sind Zellen, die aktiv gegen den Tumor kämpfen. Später entwickelten sich daraus Effektor-Gedächtniszellen – das sind langlebige Zellen, die den Tumor auch langfristig im Blick behalten.

Wichtig war, dass sich die T-Zellen im Verlauf der Therapie stark vermehrten – und das auch noch nach der eigentlichen CAR-T-Expansion. Besonders erfolgreich war dieser Prozess bei Patienten, die gut auf die Therapie ansprachen: Bei ihnen fand der Übergang von Effektor- zu Gedächtniszellen innerhalb derselben T-Zell-Familie statt.

Sowohl das frühe Auftreten der kampfbereiten Effektor-T-Zellen als auch das spätere Auftreten der langlebigen Gedächtniszellen waren entscheidend dafür, dass die Patienten länger ohne Krankheitsfortschritt blieben.

T-Zell-Engagers: Was für ein Ansprechen nötig ist

Dr. Bahlis publizierte Immun-Korrelate und Wirkmechanismen bei TCEs. Seine Gruppe fand: Patienten mit einem hohen Anteil erschöpfter CD8-T-Zellen vor Therapiebeginn sprechen schlechter an. Für ein Ansprechen ist eine klonale Expansion von T-Zellen notwendig – und zwar mit einem Übergang von Effektor- zu Gedächtnis-Profil. Diese Differenzierung erfordert Klasse-I Signale.

Wenn zu viel Immunaktivität schädlich wird

Neuere Studien zeigen, dass eine übermäßige T-Zell-Aktivität, insbesondere ein Ungleichgewicht zugunsten von CD4-T-Zellen, mit Nebenwirkungen verbunden sein kann. Zytotoxische CD4-T-Zellen werden mit Zytokinfreisetzungssyndrom und Neurotoxizität in Verbindung gebracht, CD4-T-Zell-Expansion mit Darmentzündungen, und bestimmte CD4-T-Zellen mit verzögerten neurologischen Nebenwirkungen wie Parkinsonismus.

Eine wichtige Erkenntnis ist, auch wenn eine frühe Gabe von Immuntherapien grundsätzlich vorteilhaft ist, muss die Balance zwischen Wirksamkeit und Toxizität beachtet werden.

CAR-T bei sehr frühem Myelom: Die CAR-PRISM-Studie

Die Gruppe um Dr. Ghobrial untersuchte Cilta-cel bei Hochrisiko-Smoldering-Myelom – also in einem sehr frühen Stadium mit geringer Tumorlast. Die Ansprechraten waren beeindruckend, aber es traten auch verzögerte Toxizitäten auf: 4 Patienten entwickelten Hirnnervenlähmungen (IEC-cranial nerve palsies - alle behandelbar), 3 Patienten entwickelten Parkinsonismus (mit anhaltenden Restsymptomen). Als Konsequenz wurde die CAR-T-Zell-Dosis in der Studie reduziert. Die Lehre: Auch bei geringer Tumorlast können sehr robuste T-Zell-Antworten zu erheblichen Nebenwirkungen führen.

In einer anderen Studie mit Teclistamab (bispezifischen Antikörper) scheint das Toxizitätsprofil günstiger zu sein, was weitere Untersuchungen in diesem frühen Setting rechtfertigt.

Infektionsprävention bei bispezifischen Antikörpern

In den Studien zu bispezifischen Antikörpern zeigten sich bemerkenswerte Ansprechraten. Allerdings ist insbesondere in der Induktionsphase mit häufigerer Dosierung das Infektionsrisiko hoch. Eine retrospektive Studie zeigte, dass die Gabe von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) das Infektionsrisiko – einschließlich schwerer Infektionen – deutlich reduzieren kann. Weitere Studien untersuchen aktuell Anpassungen der Dosierungshäufigkeit und Therapiedauer.

Fazit

Durch moderne Studien lernen wir zunehmend mehr über die Biologie von Immunfitness und Immunrekonstitution im Kontext von CAR-T und TCEs. Diese Erkenntnisse könnten künftig als klinische Biomarker genutzt werden, um Therapien so anzupassen, dass Nebenwirkungen minimiert werden, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.

Ein gutes Ansprechen ist assoziiert mit einem immunologisch fitteren Zustand zu Therapiebeginn, einer Expansion des T-Zell-Repertoires und einem Übergang von Effektor- zu Gedächtnis-T-Zellen.

Toxizitäten bei CAR-T hängen mit einer übermäßigen T-Zell-Expansion zusammen, vorwiegend CD4-dominiert.

Bei TCEs sind T-Zell-Erschöpfung, Antikörpermangel und ein erhöhtes Infektionsrisiko die Hauptprobleme.

Frage an Dr. Lin

Soll man CD4-T-Zellen gezielt reduzieren, um Nebenwirkungen zu vermeiden?

Es sei eine Balance. Es gab Studienansätze, nur CD8-CAR-T-Zellen zu verwenden, in der Hoffnung, Nebenwirkungen zu vermeiden. Allerdings waren diese Studien nicht unbedingt wirksamer. Man brauche also beides, aber die Frage sei: Wo liegt die Schwelle für „zu viel", und wie balanciert man das aus?

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Dr. Doris Hansen: "Biomarker zur Vorhersage und Überwachung von Nebenwirkungen"

Dr. Doris Hansen eröffnet ihren Vortrag mit einem Überblick über die Revolution der Immuntherapien beim multiplen Myelom. CAR-T-Zelltherapien und bispezifische Antikörper haben die Behandlungsmöglichkeiten erheblich verbessert, können jedoch auch immunvermittelte Nebenwirkungen auslösen. Dazu gehören das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und das Immun-Effektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS).

Der Verlauf der CAR-T-Therapie und das Timing von Nebenwirkungen

Dr. Hansen erklärt den typischen Verlauf einer CAR-T-Therapie: Zunächst erhalten Patienten eine Chemotherapie zur Lymphodepletion, die das Immunsystem vorübergehend schwächt. Anschließend erfolgt die Infusion der CAR-T-Zellen, die sich im Körper vermehren und dort eine Zeitlang aktiv bleiben. Während dieses Prozesses können verschiedene Nebenwirkungen auftreten.

Manche Nebenwirkungen treten akut innerhalb der ersten ein bis zwei Wochen nach der CAR-T-Gabe auf – dazu gehören CRS und ICANS. Andere sind verzögert und zeigen sich erst Wochen oder Monate später, wie bestimmte neurologische Nebenwirkungen, die nicht unter die klassische ICANS-Definition fallen.

Risikovorhersage mit dem SCOPE-MM-Modell

Um Patienten besser betreuen und Risiken frühzeitig erkennen zu können, wurde das SCOPE-MM-Modell entwickelt. Der Name steht für „Stratification of CAR T Outcomes at Pre-Apheresis Evaluation in Multiple Myeloma" – also eine Risikoeinschätzung vor der Gewinnung der T-Zellen. Mit diesem Modell können Patienten mit einem höheren Risiko für Nebenwirkungen identifiziert werden.

Berücksichtigt werden unter anderem:

• Die Krankheitslast (50% oder mehr Plasmazellen im Knochenmark)
• Eine Erkrankung außerhalb des Knochenmarks (extramedulläre Erkrankung)
• Erhöhte LDH-Werte im Blut – ein Zeichen für hohe Krankheitsaktivität
• Das CAR-HEMATOTOX-Profil – ein Score, der Entzündungs- und Blutwerte misst
• Eine frühere BCMA-Therapie

Patienten mit einem hohen Risikoscore haben häufiger Nebenwirkungen wie CRS, ICANS, Blutbildveränderungen, Infektionen und ein höheres Sterberisiko ohne Krankheitsrückfall.

Parkinsonismus nach CAR-T-Therapie: Risikofaktoren und Biomarker

In den CARTITUDE-Studien mit Cilta-cel zeigte sich, dass eine hohe Tumorlast und eine starke Vermehrung der CAR-T-Zellen Risikofaktoren für neurologische Nebenwirkungen sind, insbesondere für Parkinsonismus. In der CARTITUDE-1-Studie mit stark vorbehandelten Patienten entwickelten 5% Parkinsonismus-ähnliche Symptome, während es in der CARTITUDE-4-Studie mit Patienten in früherer Therapielinie weniger als 1% waren.

Eine wichtige Erkenntnis aus einer Analyse von Dr. Sidhana und Kollegen: Patienten, bei denen die Überbrückungstherapie (Bridging-Therapie) vor der CAR-T-Gabe nicht gewirkt hat, haben ein zehnfach höheres Risiko, Parkinsonismus zu entwickeln – 5% im Vergleich zu 0,5% bei Patienten, die auf die Bridging-Therapie ansprachen.

In den CARTITUDE-Studien wurden bestimmte Biomarker identifiziert, die mit neurologischen Nebenwirkungen (nicht-ICANS) zusammenhängen. In multivariablen Analysen zeigten sich folgende Faktoren als relevant:

• Die absolute Lymphozytenzahl (ALC)
• CD4-positive T-Zellen
• Die maximale Vermehrung der CAR-T-Zellen

Diese Faktoren waren mit neurologischen Nebenwirkungen ab Grad 2 assoziiert. Zusätzlich wurde beobachtet, dass diese Patienten ausgeprägtere Entzündungswerte aufweisen, wie erhöhte Zytokine, C-reaktives Protein (CRP) und ein höheres Verhältnis von Neutrophilen zu Leukozyten. Dies war besonders bei Patienten mit Parkinsonismus stärker ausgeprägt als bei Patienten mit Hirnnervenlähmungen.

Diese Beobachtungen wurden in der Mayo-Clinic-Serie bestätigt. Patienten, die Parkinsonismus entwickelten, hatten signifikant höhere Ferritin-Werte vor und nach der Infusion im Vergleich zu Patienten mit Hirnnervenlähmungen oder ohne Nebenwirkungen.

Die ALC als Schlüssel-Biomarker

Die absolute Lymphozytenzahl (ALC) ist ein zentraler Biomarker zur Sicherheitsüberwachung. Patienten mit Parkinsonismus hatten im Median eine deutlich höhere ALC als Kontrollpatienten. Das Gleiche galt für Patienten mit Hirnnervenlähmungen. Der entscheidende Unterschied: Bei Parkinsonismus-Patienten blieben die CAR-T-Zellen länger im Körper.

Nicht nur der absolute Wert der ALC ist wichtig, sondern auch ihr Verlauf. Ein schneller Anstieg der ALC zwischen Tag 10 und 14 nach der Infusion ist mit einem erhöhten Parkinsonismus-Risiko verbunden im Vergleich zu Hirnnervenlähmungen und anderen Nebenwirkungen. In der klinischen Praxis dient die ALC als guter Indikator für die CAR-T-Zell-Vermehrung.

Mehrere Studien identifizierten weitere Risikofaktoren für Parkinsonismus:

• Höheres Alter
• Aufgetretene ICANS
• Hohe Ferritin-Werte nach der Infusion
• Spitzen-ALC über 3.000 (13-fach höheres Risiko)

Ein weiterer wichtiger Faktor ist das Verhältnis von CD4- zu CD8-T-Zellen. Ein Verhältnis über 1 ist mit einem dreifach erhöhten Risiko für immunvermittelte Nebenwirkungen verbunden.

Die Rolle der CD4-T-Zellen

Detaillierte Analysen zeigten, dass immunvermittelte Nebenwirkungen vor allem von CD4-positiven T-Zellen verursacht werden – insbesondere von zentralen Gedächtniszellen und naiven T-Zellen. Dies wurde sowohl bei Patienten mit Darmentzündungen als auch in Untersuchungen der Nervenflüssigkeit (CSF) bestätigt, wo eine deutliche CD4-Dominanz der CAR-T-Zellen festgestellt wurde.

Frühe Anstiege von entzündungsfördernden Zytokinen und eine chemokingesteuerte Einwanderung von CD4-positiven CAR-T-Zellen ins Gehirn spielten eine wichtige Rolle bei der Entstehung dieser Nebenwirkungen.

Immunvermittelte Darmentzündung (IEC-Enterokolitis)

Eine weitere, seltene Nebenwirkung ist die Immun-Effektorzell-assoziierte Enterokolitis, die besonders bei Cilta-cel beobachtet wird. In den CARTITUDE-Studien trat sie bei etwa 1% der Patienten auf. Diese Patienten haben starken, nicht-blutigen Durchfall (meist Grad 3), der 60 bis 90 Tage nach der CAR-T-Therapie auftritt.

In der CARTITUDE-Serie hatten diese Patienten einen anhaltenden IgA-Mangel und eine längere Persistenz der CAR-T-Zellen im Körper. Darmbiopsien zeigten typische Veränderungen: Absterben einzelner Zellen (Apoptose), verkürzte Darmzotten und eine Einwanderung von T-Zellen.

Wichtige Risikofaktoren für IEC-Enterokolitis sind:

• Genetisches Hochrisiko nach IMS/IMWG-Kriterien
• Langanhaltendes CRS oder Entzündungssignale
• Gleichzeitige nicht-ICANS-Neurotoxizität

Interessanterweise tritt die Darmentzündung ohne eine Vermehrung der ALC auf – im Gegensatz zum Parkinsonismus, der mit einer maximalen CAR-T-Expansion einhergeht. Obwohl sich diese beiden Nebenwirkungen überschneiden können, scheinen sie biologisch unterschiedlich zu sein.

Neue Daten deuten darauf hin, dass es sich bei der IEC-Enterokolitis möglicherweise um eine CAR-positive lymphoproliferative Erkrankung handelt. Genetische Analysen zeigten eine klonale Integration der CAR-T-Zellen, aber keine schädlichen Insertionsmutationen und nur wenige Treibermutationen.

Fazit und Zukunftsperspektiven

Dr. Hansen fasst die wichtigsten Erkenntnisse zusammen:

• Prognostische Modelle wie SCOPE-MM können Patienten mit erhöhtem Nebenwirkungsrisiko nach CAR-T identifizieren.
• Eine wirksame Brücken-Therapie und Krankheitskontrolle können die CAR-T-Toxizität verringern.
• ALC und CAR-T-Expansion sind neuartige dynamische Biomarker für neurologische Nebenwirkungen.
• IEC-Enterokolitis ist eine neu auftretende Nebenwirkung, deren Biomarker und Mechanismen noch weiter erforscht werden.
• Die Zukunft liegt in einer biomarkergesteuerten Vorhersage und Prävention ohne Beeinträchtigung der Wirksamkeit der Immuntherapie.

Frage an Dr. Hansen

Gibt es spezifische Tests vor der CAR-T-Gabe – etwa Immun-Biomarker oder Entzündungssignale – um Nebenwirkungen vorherzusagen und zu verhindern?

Derzeit laufen noch viele Forschungsarbeiten dazu. Wir wissen, dass die Brücken-Therapie wichtig ist und angepasst werden kann. Das Problem ist: Die absolute Lymphozytenzahl sehen wir erst im Peak, also nach der CAR-T-Infusion – und das ist zu spät, um vorher einzugreifen. Viele Patienten haben vor der Behandlung noch keine erhöhte ALC. Das Gleiche gilt für die IEC-Enterokolitis. Beide Nebenwirkungen überlappen sich, scheinen aber unterschiedliche Biomarker zu haben. Hier brauchen wir noch viel Arbeit, um bessere Vorhersage- und Präventionsmöglichkeiten zu entwickeln.

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Paula Rodriguez-Otero: "Infektionsprävention im Zeitalter von CAR-T-Zellen und bispezifischen Antikörpern"

Bei rezidiviertem multiplem Myelom haben CAR‑T‑Zellen und bispezifische Antikörper die Wirksamkeit deutlich verbessert. Beide Verfahren sind inzwischen Standard in der Zweitlinie. Gleichzeitig bleiben Infektionen ein großes Sicherheitsproblem. In Studien lag die infektionsbedingte Sterblichkeit je nach BCMA‑Therapie zwischen 4% und 12%. Schwere Infektionen (Grad 3) traten bei etwa 20% nach BCMA‑CAR‑T und bis zu 40% in neueren Teclistamab‑Studien in der Zweitlinie auf; bei GPRC5D‑Therapien war das Risiko niedriger.

Infektionen sind nicht mehr nur eine häufige Nebenwirkung, sondern ein Hauptgrund für behandlungsbedingte Komplikationen und Todesfälle. Sie machen etwa 70% aller Todesfälle ohne Krankheitsrückfall (Non‑Relapse Mortality, NRM) aus. Das kumulative Risiko ist bei kontinuierlich gegebenen bispezifischen Antikörpern etwas höher als nach einer einmaligen CAR‑T‑Zell‑Gabe.

Zeitlicher Verlauf des Infektionsrisikos

Die Infektionen treten nicht zu jedem Zeitpunkt gleich häufig auf. Dr. Rodriguez‑Otero sagt, das Risiko steigt in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn bei beiden Verfahren an. Danach unterscheiden sie sich: Nach CAR‑T nimmt das Infektionsrisiko mit der Zeit ab, weil sich das Immunsystem langsam erholt. Unter kontinuierlicher bispezifischer Antikörper‑Therapie bleibt das Risiko länger bestehen. In den ersten 100 Tagen gibt es keine großen Unterschiede im Auftreten schwerer Infektionen zwischen CAR‑T und bispezifischen Antikörpern; nach sechs Monaten ist das Risiko unter bispezifischen Antikörpern höher.

Vier Hauptursachen für Infektionen und gezielte Vorbeugung

Dr. Rodriguez‑Otero nennt vier zentrale Treiber des Infektionsrisikos unter T‑zell‑umlenkenden Therapien und ordnet jeweils passende Vorbeugungsmaßnahmen zu:

1. Zu wenige weiße Blutkörperchen (Lymphopenie, Neutropenie): Begünstigen vor allem bakterielle Infektionen und PJP in den ersten 3–6 Monaten. Vorbeugung: antivirale und PJP‑Prophylaxe (Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) ab Therapiebeginn, bei Bedarf G‑CSF zur Unterstützung der Neutrophilen.
2. Immunsuppressive Begleitmedikamente (z. B. Steroide, IL‑6‑Blocker wie Tocilizumab, Cyclophosphamid): Erhöhen das Risiko für bakterielle Infektionen/Sepsis, Pilzinfektionen und CMV. Vorbeugung: antibakterielle und/oder antifungale Prophylaxe erwägen.
3. B‑Zell‑Aplasie und niedrige Immunglobuline (Hypogammaglobulinämie): Führen zu mehr bakteriellen sowie viralen Atemwegsinfektionen und auch gastrointestinalen Infektionen. Vorbeugung: Immunglobulin‑Ersatz (IVIG) und Impfungen.
4. T‑Zell‑Dysfunktion: Begünstigt weitere opportunistische Infektionen (viral, Pilz in ausgewählten Hochrisikofällen). Vorbeugung: Therapie mit fester Dauer und Optimierung des Gabeintervalls.

Konkrete Maßnahmen im Detail

1. Zytopenien (zu wenige Blutzellen)

Dr. Rodriguez‑Otero sagt, alle Patientinnen und Patienten sollten ab Therapiebeginn eine antivirale sowie eine PJP‑Prophylaxe erhalten. Auch die Neutropenie ist wichtig. Sie erhöht das Infektionsrisiko bei beiden Verfahren. Sie tritt bei bispezifischen Antikörpern eher früh auf, nach CAR‑T oft länger anhaltend. Patienten mit hohem CAR-HEMATOTOX-Score sollte die unterstützende Therapie intensiviert werden, z.B. ein TPO-Rezeptor-Agonist wird verabreicht oder ein CD34⁺-Stammzellboost.

CAR-HEMATOTOX: ist ein Risikoscore vor einer CAR‑T‑Zelltherapie. Er bewertet anhand von Blutbildwerten und Entzündungsmarkern wie Thrombozyten, Neutrophilen, Hämoglobin, CRP und Ferritin das Risiko für eine länger anhaltende Blutbildschädigung und schwere Infektionen nach der Behandlung. Ein höherer Score weist auf eine geringere Knochenmarkreserve bzw. stärkere Entzündung hin und kann helfen, die unterstützende Therapie und Infektionsprophylaxe zu planen.

2. Immunsuppressive Begleittherapie

Medikamente zur Behandlung von Immunnebenwirkungen (z. B. CRS, Kolitis, Parkinsonismus) erhöhen zusätzlich das Infektionsrisiko. In einer Real‑World‑Studie war die Gabe von Tocilizumab unabhängig mit einem höheren Risiko für schwere Infektionen verbunden. Daher rät Dr. Rodriguez‑Otero die Prophylaxe anzupassen und gegebenenfalls antibakterielle oder antifungale Maßnahmen zu verstärken, statt bei allen das gleiche Schema zu verwenden.

3. B‑Zell‑Aplasie und Hypogammaglobulinämie

Dieser Punkt ist besonders bei BCMA‑Therapien relevant. Dr. Rodriguez‑Otero weist darauf hin, dass mehrere Studien konsistent zeigen: Eine primäre Immunglobulin‑Prophylaxe senkt das Risiko für alle Infektionen deutlich, besonders für schwere Grad‑3/4‑Infektionen. Deshalb befürwortet sie einen proaktiven Ansatz: IVIG sollte früh begonnen werden, idealerweise bereits im ersten Behandlungszyklus, und kontinuierlich gegeben werden. In den MajesTEC‑3‑ und MajesTEC‑9‑Studien traten infektionsbedingte Todesfälle vor allem früh und bei Patientinnen und Patienten ohne ausreichende, durchgängige Immunglobulin‑Gabe auf.

4. Anhaltende T‑Zell‑Aktivierung und Therapie‑Optimierung

Die kontinuierliche T‑Zell‑Aktivierung trägt zu einem verlängerten Infektionsrisiko bei, einschließlich opportunistischer Infektionen. Dr. Rodriguez‑Otero nennt zwei Strategien zur Risikominderung: Therapien mit fester Dauer (werden aktuell geprüft) und eine Optimierung des Gabeintervalls. Daten der „Amsterdam‑Gruppe" zeigen, dass verlängerte Dosierungsintervalle die jährliche Infektionsrate senken – selbst wenn gleichzeitig Immunglobuline gegeben werden. Daher unterstützt sie eine frühe Intervall‑Anpassung bei Patientinnen und Patienten mit guter Antwort unter kontinuierlicher bispezifischer Therapie.

Patientenspezifische Risikofaktoren

Dr. Rodriguez‑Otero betont: Auch individuelle Faktoren beeinflussen das Infektionsrisiko und sollten in die Baseline‑Risikobewertung einfließen – sowohl bei CAR‑T als auch bei bispezifischen Antikörpern. Dazu zählen Alter, Gebrechlichkeit (Frailty), Begleiterkrankungen, eine Vorgeschichte mit wiederkehrenden oder schweren Infektionen sowie die Anzahl und Art früherer Therapien.

Zukunftsperspektive: Immunmonitoring zur Risikostratifizierung

Ein möglicher nächster Schritt ist das gezielte Immunmonitoring. Dr. Rodriguez‑Otero stellt erste Daten ihrer Gruppe vor: Bestimmte Immunzell‑Merkmale im peripheren Blut – etwa CD27‑positive B‑Zellen, CD27‑negative NK‑Zellen und das Verhältnis von CD27‑negativen zu CD27‑positiven T‑Zellen – könnten das Infektionsrisiko unabhängig vorhersagen. Solche Marker könnten künftig helfen, die Prophylaxe individueller und zeitlich passgenau zu steuern.

Fazit

• Das Infektionsrisiko unter T‑zell‑gerichteten Therapien ist real, dynamisch und veränderbar.
• Eine proaktive Prävention – besonders mit frühem, kontinuierlichem Immunglobulin‑Ersatz
• Therapiestrategie ist entscheidend - feste Dauer, verlängerte Intervalle
• Weg von einer „Einheitsprophylaxe" hin zu einer dynamischen, risikoadaptierten Prävention - Anpassung die Prophylaxe individuell
• Das Ziel besteht nicht nur darin, Infektionen zu behandeln, sondern auch vorherzusehen, wer gefährdet ist und wann diese Gefahr besteht, und die Präventionsmaßnahmen entsprechend anzupassen.

Frage an Dr. Rodriguez‑Otero

Zwei in der Praxis häufigen Problemen: CMV (Zytomegalievirus) sowie Hepatitis B und C. Wie wird gescreent? Wird eine Prophylaxe gemacht? Können Patientinnen und Patienten mit Hepatitis B/C diese Immuntherapien erhalten, und welche Vorsichtsmaßnahmen gelten?

CMV: Vor Therapiebeginn wird eine CMV‑Serologie und eine PCR (Viruslast im Blut) bestimmt. In Spanien sind etwa 85% der Bevölkerung seropositiv. Ist die Serologie negativ und die PCR negativ, wird nicht weiter überwacht. Bei positiver Serologie oder positiver PCR wird in den ersten Behandlungsmonaten regelmäßig kontrolliert. Bei sehr hohen oder steigenden Viruslasten – besonders bei symptomatischen Patientinnen und Patienten – erfolgt eine präemptive Therapie (z. B. mit Ganciclovir). Eine generelle CMV‑Prophylaxe für alle wird derzeit nicht gegeben.

Hepatitis B und C: Auch hier werden vor Start Serologien bestimmt und bei positivem Befund eine PCR durchgeführt. Ist die PCR positiv, muss die Virusinfektion vor Beginn der Immuntherapie kontrolliert werden. Ist die PCR negativ, wird etwa alle drei Monate nachkontrolliert. Dr. Rodriguez‑Otero weist darauf hin, dass auch bei negativer Serologie Reaktivierungen vorkommen können. Bei unklaren Erhöhungen der Leberwerte (AST/ALT) sollte daher auch an hepatotrope Viren gedacht werden, weil Serologien in Einzelfällen falsch negativ sein können.

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Dr. Surbhi Sidana: "Nebenwirkungen von Immuntherapien erkennen und behandeln – ohne die Wirksamkeit zu gefährden"

Dr. Surbhi Sidana spricht über verzögerte Nebenwirkungen von Immuntherapien beim multiplen Myelom und wie man diese behandeln kann, ohne die Wirksamkeit der Therapie zu beeinträchtigen.

Nebenwirkungen können in drei Phasen auftreten:

• Früh (Tage bis Wochen): CRS, ICANS, IEC-HS
• Verzögert (Wochen bis Monate): Parkinsonismus, Hirnnervenlähmungen, IEC-Kolitis, bei GPRC5D-Therapien Dysgeusie
• Langfristig (Jahre): Zweite Krebserkrankungen, unbekannte Nebenwirkungen, Blutbildveränderungen und Infektionen

Hirnnervenlähmungen (Cranial Nerve Palsy)

Diese treten bei etwa 5% der Patienten mit Cilta-cel auf, sowohl in Studien als auch in der Praxis.

• Häufigste Form: Lähmung des siebten Hirnnervs (Facialislähmung)
• Zeitpunkt: Median 3–4 Wochen nach CAR-T-Therapie
• Diagnose: Klinisch, bei untypischer Präsentation kann eine MRT-Untersuchung oder Nervenwasseranalyse sinnvoll sein
• Behandlung:
  • Niedrig dosierte Steroide (z. B. Dexamethason 10 mg einmal täglich oder 4 mg zweimal täglich)
  • Ausschleichen über mehrere Tage
  • IVIG kann erwogen werden, aber die Datenlage ist uneinheitlich
• Verlauf: Fast alle Fälle lösen sich auf, manchmal erst nach mehreren Wochen

Parkinsonismus

Dies ist eine zielgerichtete, aber am falschen Ort auftretende Nebenwirkung (on-target, off-tumor), hauptsächlich bei Cilta-cel, aber auch bei anderen BCMA-gerichteten CAR-T-Therapien.

• Häufigkeit: 6% in CARTITUDE-1, 0,5% in CARTITUDE-4, in der Praxis etwa 2–3%
• Zeitpunkt: Median etwa ein Monat nach CAR-T. 95% der Fälle innerhalb der ersten vier Monate (RWE USMMIC-2 Daten)
• Wichtig: Parkinson-Medikamente wirken bei diesen Patienten nicht

Dr. Sidana empfiehlt folgende Strategie:

• Erstlinie: Hochdosiertes Cyclophosphamid (Cytoxan, 1–2 g/m²), möglichst früh eingesetzt.
• Bei milden Fällen: Steroide und intrathekale Chemotherapie
• Zweitlinie/ergänzend:
  • Cyclophosphamid (falls nicht bereits verwendet)
  • Intrathekale Chemotherapie
  • JAK-Inhibitoren wie Ruxolitinib
• Unterstützende Maßnahmen:
  • Aggressive antimikrobielle Prophylaxe
  • Bei Steroiden >5–7 Tagen, Pilzprophylaxe

Frühes Erkennen ist entscheidend. Manchmal zeigen sich die Symptome nur als starke Müdigkeit oder Antriebslosigkeit – hier ist die Information von Angehörigen wichtig.

IEC-Kolitis (Immun-Effektorzell-assoziierte Enterokolitis)

Dies ist eine neu auftretende Nebenwirkung, bei der CAR-T-Zellen in den Magen-Darm-Trakt einwandern, meist ins Duodenum (Zwölffingerdarm).

• Symptome: Plötzlich einsetzender, starker, nicht-blutiger Durchfall, Bauchschmerzen
• Zeitpunkt: 1–3 Monate nach CAR-T-Therapie
• Häufigkeit: 1–3% bei Cilta-cel, selten bei anderen CAR-T-Therapien
• Biopsie: Entzündung im Jejunum, Duodenum, Kolon; Apoptose in den Krypta; Ähnlichkeit mit dem Muster, das bei GVHD nach allogener SCT zu beobachten ist; Oft sind die eingewanderten T-Zellen CAR-positiv; Spektrum von polyklonaler CAR-Entzündung bis hin zu T-Zell-Lymphom bei einigen

Die Diagnose erfolgt klinisch und durch Biopsie – wichtig ist, auch bei normal aussehender Schleimhaut Gewebeproben zu entnehmen.

Dr. Sidana betont: Infektionsabklärung ist entscheidend, da Infektionen die Kolitis auslösen oder begleiten können. Als Erstlinie empfiehlt sie hochdosiertes Cyclophosphamid für fitte Patienten, alternativ Cyclosporin, Ruxolitinib oder Biologika. Oft ist parenterale Ernährung und intensive Infektionsprophylaxe nötig. In einer Serie von 41 Fällen starben 40% der Patienten – aber nicht direkt an der Kolitis, sondern an Infektionen. Daher ist Infektionsvorbeugung entscheidend.

Schwindel und Ataxie bei GPRC5D-Therapien

Diese Nebenwirkung tritt bei CAR-T und bispezifischen Antikörpern gegen GPRC5D auf (z. B. Talquetamab, Arlo-cel).

• Häufigkeit: 12–14%
• Zeitpunkt:
  • Bei CAR-T: etwa ein Monat nach Therapie
  • Bei bispezifischen Antikörpern: Risiko steigt mit der Zeit, median etwa ein Jahr nach Beginn
• Diagnose: Klinisch, bei Schwindel, Doppelbildern oder Ataxie
• Behandlung:
  • Talquetamab: Therapie pausieren, bei Wiederaufnahme niedrigere Dosis und weniger häufig geben
  • Arlo-cel (CAR-T): Wie Parkinsonismus behandeln – Cyclophosphamid, JAK-Inhibitoren

Vorbeugung ist besser als Behandlung

Ein schneller Anstieg der absoluten Lymphozytenzahl (ALC) über 3.000/µl früh nach CAR-T sagt Parkinsonismus voraus. Hohe Krankheitslast vor der CAR-T-Gabe erhöht das Risiko für Parkinsonismus und Sterblichkeit. Effektive Bridging-Therapie, um die Tumorlast vor CAR-T zu minimieren, ist daher entscheidend.

Dr. Sidana appelliert an Studienplaner und Zulassungsbehörden: Phase-2-Studien sollten nicht das Gesamtansprechen als primären Endpunkt wählen, da dies messbare Krankheit bei CAR-T-Gabe voraussetzt. Besser sind komplette Remission oder MRD-Negativität als Endpunkte.

Fazit

• Diese schweren Nebenwirkungen sind selten, aber herausfordernd
• Frühes Erkennen und Behandeln ist entscheidend
• Zytotoxische Therapien (wie Cyclophosphamid) und Medikamente, die die CAR-T-Funktion modulieren (JAK-Inhibitoren) oder die Einwanderung in den Darm blockieren (bei Kolitis), sind vielversprechende neue Ansätze
• Risikomindernde Strategien wie effektive Bridging-Therapie und biomarkergesteuerte Eingriffe werden aktuell erforscht

Frage an Dr. Sidana

Die Verwendung von Dexamethason hat stark zugenommen. Früher hatte man Angst, es könnte die Wirksamkeit beeinträchtigen. Hat sich dieses Denken geändert?

Die ursprünglichen Bedenken waren berechtigt. Wir sehen ein erhöhtes Infektionsrisiko, aber es scheint die Langzeitwirksamkeit nicht zu beeinträchtigen. Solange wir gute unterstützende Maßnahmen ergreifen, ist Dexamethason sehr nützlich zur Behandlung dieser Nebenwirkungen. Bei Kolitis geben wir heute nur noch wenige Tage Steroide und wechseln dann zu zytotoxischen Chemotherapien. Das ist effektiver als wochenlange Steroidgaben.

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Dr. Noopur Raje: "Zukünftige Entwicklungen und Herausforderungen"

Dr. Noopur Raje spricht über die Zukunft der CAR-T-Zelltherapie und anderer T-Zell-gerichteter Behandlungen beim multiplen Myelom sowie die Herausforderungen, die noch bewältigt werden müssen.

T-Zell-gerichtete Therapien im Jahr 2026

Wir befinden uns in einer Ära mit mehreren zugelassenen Plattformen: Ide-cel, Cilta-cel, Teclistamab, Elranatamab, Linvoseltamab, Talquetamab.

Diese Therapien werden zunehmend früher im Krankheitsverlauf eingesetzt. Wir sehen tiefe und anhaltende Remissionen mit hohen MRD-Negativitätsraten. Die große Chance liegt laut Dr. Raje darin, zu zeitlich begrenzten Therapien zu kommen und das Ziel einer Heilung des multiplen Myeloms zu verfolgen.

Was wird die nächste Phase prägen?

Dr. Raje stellt fünf Schlüsselfragen, die die Zukunft definieren werden:

1. Müssen wir die T-Zell-Fitness messen und erhalten?
2. Wie sollten wir diese Immuntherapien sequenzieren?
3. Können wir akute und verzögerte Nebenwirkungen vorhersagen und verhindern?
4. Können wir Infektionen verhindern, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen?
5. Wie machen wir diese Therapien für mehr Patienten zugänglich?

Die Fitness der T-Zellen ist wichtig – müssen wir sie überwachen?

Die T-Zell-Fitness spielt eine entscheidende Rolle. Als Beispiel verweist Dr. Raje auf Daten aus der MonumenTAL-1-Studie mit Talquetamab: Wenn man die Dosierungshäufigkeit reduziert, bleiben die T-Zell-Zahlen zwar gleich, aber die Erschöpfungsmarker der T-Zellen nehmen ab. Das zeigt, dass wir Dosierungsstrategien anpassen müssen, um die Immunfitness zu erhalten.

Infektionen sind eine große Verwundbarkeit – aber zunehmend vermeidbar

Infektionen sind eine bekannte und schwerwiegende Nebenwirkung, aber Dr. Raje betont, dass wir sie zunehmend verhindern können.

Bei der CAR-T-Zell-Therapie ist das Infektionsrisiko in der Regel gut vorhersehbar. Der Zeitpunkt der lymphozytendepletierenden Chemotherapie ist genau bekannt. Ebenso lassen sich die Zeitpunkte für akute und verzögert auftretende Nebenwirkungen gut einschätzen. Einige dieser Nebenwirkungen können durch vorbeugende Maßnahmen verhindert werden. Andere lassen sich frühzeitig vorhersagen. Dadurch kann beispielsweise der Einsatz einer intravenösen Immunglobulin-Ersatztherapie gezielter und häufiger erfolgen.

Bei bispezifischen Antikörpern ist die Situation etwas anders, da sie meist kontinuierlich und in kurzen Abständen verabreicht werden. Dadurch kann es zu einer anhaltenden Immunsuppression, einer B-Zell-Aplasie, einer Hypogammaglobulinämie und einer eingeschränkten T-Zell-Funktion kommen. Dies erhöht das Risiko für opportunistische Infektionen. Auch Infektionen, die bisher vor allem aus der allogenen Transplantationsmedizin bekannt waren, können unter diesen T-Zell-gerichteten Therapien auftreten.

Eine wichtige vorbeugende Maßnahme ist die intravenöse Immunglobulintherapie (IVIG). Sie kann die Infektionshäufigkeit senken und möglicherweise das Überleben verbessern. Auch eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung der Dosierungsintervalle kann die Infektionsbelastung verringern.

Daten zu Elranatamab (MagnetisMM-3) zeigen zudem, dass sich die Nebenwirkungen nach einer Therapieunterbrechung deutlich verringern können, während das Therapieansprechen erhalten bleibt. Bei etwa 30 Patientinnen und Patienten blieb das Ansprechen während eines behandlungsfreien Zeitraums von median 18 Monaten bestehen. Dies spricht dafür, Dosierungsstrategien weiterzuentwickeln und nach Möglichkeit zeitlich begrenzte Therapien anzustreben.

Können wir die T-Zell-gerichtete Therapie sicher in die breitere Gemeinschaft übertragen?

Eine zentrale Frage ist: Können wir T-Zell-gerichtete Therapien sicher in die breitere Gemeinschaft verlagern? Bisher werden sie hauptsächlich an großen Zentren gegeben, aber die Aufnahme in der Praxis ist noch gering.

Dr. Raje stellt zwei Strategien vor:

1. Tocilizumab-Prophylaxe während der Step-up-Dosierung ist jetzt in den NCCN-Leitlinien enthalten und ermöglicht sichere ambulante Gabe mit sehr niedrigen CRS-Raten.
2. BOSS-Protokoll (Bispecific Outpatient Step-Up Dosing): Entwickelt von Dr. Diana Kurstjic am MGH, verwendet dieses Protokoll Dexamethason-Prophylaxe statt Tocilizumab während der Step-up-Phase. Die CRS-Raten sind sehr niedrig, und die Therapie kann sicher ambulant gegeben werden. Dies ist eine leicht umsetzbare Strategie für die breitere Versorgung.

Die Zukunft: intelligentere Konstrukte, verbesserte Überwachung und bessere Dosierung

Für T-Zell-gerichtete Therapien werden künftig wahrscheinlich leistungsfähigere und präzisere Wirkstoffe entwickelt. Gleichzeitig sollen die Behandlung besser überwacht und die Dosierungen angepasst werden. Ein wichtiges Ziel sind längere Dosierungsintervalle und damit weniger häufige Behandlungen.

Bereits heute werden neue CAR-T-Zell-Konstrukte und T-Zell-Engager untersucht. Dazu gehören CAR-T-Zellen, die gleichzeitig gegen zwei Zielstrukturen gerichtet sind, sowie sogenannte trispezifische Antikörper. Auch „sofort verfügbare" Therapien, etwa allogene CAR-T-Zellen oder CAR-T-Zellen, die direkt im Körper gebildet werden, werden erforscht.

Neue Konstrukte sollen eine starke Wirkung erzielen und gleichzeitig möglichst wenige unerwünschte Immunaktivierungen und sogenannte Off-Target-Effekte verursachen. Erste Daten zu einem neuen BCMA-gerichteten CAR-T-Zell-Ansatz zeigen eine hohe Wirksamkeit bei gleichzeitig geringerer überschießender Signalaktivierung und weniger unbeabsichtigten Angriffen auf andere Proteine. Damit könnte künftig eine bessere Balance zwischen Wirksamkeit und Verträglichkeit erreicht werden.

Das Monitoring muss biologisch informiert und umsetzbar sein

Eine Überwachung ist besonders dann sinnvoll, wenn sie biologisch relevante Informationen liefert und konkrete Entscheidungen ermöglicht.

Lösliches BCMA (sBCMA): Ein Beispiel ist die Bestimmung des löslichen BCMA (sBCMA). Die sBCMA-Werte können Hinweise auf die Krankheitslast, die Prognose und die vorhandene Zielstruktur geben. Dies kann bei der Auswahl und Reihenfolge verschiedener Therapien hilfreich sein.

Resistenzmechanismen verstehen: Unter CAR-T-Zell-Therapien und bispezifischen Antikörpern können sich resistente Zellklone entwickeln, bei denen BCMA verloren geht oder verändert ist. In solchen Fällen sind weitere BCMA-gerichtete Therapien möglicherweise weniger wirksam. Genetische Untersuchungen können solche Veränderungen erkennen und die Therapieplanung unterstützen. Bei einem Patienten, der nach einer CAR-T-Zell-Therapie wieder erkrankte, zeigte die Untersuchung beispielsweise einen vollständigen Verlust von BCMA. Daher wurde von einer weiteren BCMA-gerichteten Behandlung abgesehen.

Dosierungsziel – Aufrechterhaltung der Wirksamkeit und Verringerung der Toxizität

Auch die Dosierung ist entscheidend. Ziel ist, die Wirksamkeit zu erhalten und gleichzeitig die Nebenwirkungen zu verringern. Erste Daten zeigen, dass längere Dosierungsintervalle oder eine geringere Behandlungsintensität die Wirksamkeit erhalten können, während die Verträglichkeit verbessert wird.

In einer laufenden Studie wird Elranatamab zunächst in zweiwöchigen Abständen zusammen mit Isatuximab verabreicht. Bei gutem Ansprechen wird die Behandlung später auf monatliche und anschließend auf dreimonatliche Gaben reduziert. Nach insgesamt zwei Jahren soll die Therapie beendet werden. Dies unterstützt das Konzept, wirksame Therapien künftig stärker an das individuelle Ansprechen anzupassen und zeitlich zu begrenzen.

Fazit und die Zukunft

Dr. Rajes Vision für die Zukunft:

• Nebenwirkungen vorhersagen und verhindern, bevor sie auftreten
• Therapien ambulant geben und für mehr Patienten zugänglich machen
• Weniger häufige Dosierung von T-Zell-Engagern – das erhält die Immunfitness und reduziert Toxizität
• Biologisches Monitoring umsetzbar machen
• Zeitlich begrenzte Therapien anstreben – wenn wir das erreichen, wird die Sequenzierung weniger problematisch