Myelom Aktuell - Blog

Einführung von Dr. Faith Davies

Dr. Davies begann ihren Vortrag mit der Erklärung, dass man bei Plasmazell-Dyskrasien die besondere Möglichkeit habe, biologische Erkenntnisse direkt auf die verschiedenen Myelomstufen - von MGUS über das smoldering Myelom bis hin zum Multiplen Myelom - zu übertragen.

Über die Jahre hat man viel über die Biologie der Erkrankung gelernt, insbesondere über genetische Veränderungen in den Zellen sowie über die Rolle der Tumorumgebung. Dabei geht es einerseits um Zellen, die das Tumorwachstum fördern, und andererseits um solche, die eigentlich als Tumorsuppressoren wirken sollten.

Was bedeutet "Hochrisiko"?

Die Fachgesellschaften IMS und IMWG haben sich zusammengeschlossen, um die Definitionen von Hochrisiko-Erkrankungen zu präzisieren. Dabei wurden große Datensätze der vergangenen Jahre ausgewertet und das neue Wissen über das Myelom berücksichtigt.

Die Konsensdefinition zur Hochrisiko-Myelom (HRMM) umfasst unter anderem:

• Eine Deletion auf Chromosom 17p und/oder eine TP53-Mutation.
• Die Translokationen t(4;14), t(14;16) oder t(14;20), wenn gleichzeitig eine Vermehrung von 1q und/oder eine Deletion von 1p32 vorliegt.
• Eine Deletion von 1p32 auf einem Chromosom zusammen mit einer Vermehrung von 1q, oder eine Deletion von 1p32 auf beiden Chromosomen.
• Ein hohes Beta-2-Mikroglobulin (über 5,5 mg/dL) bei normalem Kreatininwert (unter 1,2 mg/dL).

Trotz dieser Präzisierung gebe es weiterhin wichtige offene Fragen. Dr. Davies betonte, dass es selbst innerhalb der nach den IMS-IMWG-Kriterien als Hochrisiko eingestuften Gruppe Unterschiede im Krankheitsverlauf gebe.

Außerdem beschrieben die Kriterien zwar, wer als Hochrisiko eingestuft wird, aber nicht die zugrunde liegende Biologie. Deshalb sei es wichtig, die entscheidenden Treiber des Hochrisikos zu verstehen und therapeutisch anzugehen. Dazu gehören laut Dr. Davies:

• Wichtige genetische Aktivitätsprogramme und epigenetische Veränderungen zu verstehen.
• Auf Ebene einzelner Zellen zu untersuchen, wie Hochrisiko-Subklone das Fortschreiten der Erkrankung vermitteln.
• Besonders aggressive, sogenannte "ultra-high-risk"-Verläufe zu beschreiben, die offenbar schlecht auf die bisherigen Therapien ansprechen.
• Aggressive Subklone früher therapeutisch zu beeinflussen, um ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern.
• Immuntherapien zu nutzen, um Hochrisiko-Subklone unter Kontrolle zu bringen.

Dr. Davies wies darauf hin, dass man sich inzwischen in der Ära der Immuntherapie befinde. Eine wichtige Frage sei daher, ob die bisherigen Hochrisiko-Kriterien weiterhin relevant seien. Die großen Datensätze, auf denen die Kriterien beruhen, stammten aus der Zeit früherer Chemotherapien.

Zugleich könnten in der Immuntherapie-Ära neue Hochrisiko-Merkmale wichtig werden - beispielsweise Mutationen in Zielgenen, die möglicherweise in die Kriterien aufgenommen werden müssten. Es müsse außerdem untersucht werden, wie sich die aktuellen Kriterien im Zeitalter der T-Zell-Engager verhalten.

Nächste Schritte

Für die Erforschung der Hochrisiko-Treiber seien nach Dr. Davies mehrere Voraussetzungen notwendig:

• Patientinnen und Patienten, die innerhalb einer klinischen Studie einheitlich behandelt werden.
• Eine umfassende biologische Charakterisierung der klonalen Struktur der Zellen, die das Problem verursachen.
• Die Einbeziehung von Merkmalen des Immun-Mikromilieus.
• Verknüpfung der Daten mit dem Ansprechen auf die Behandlung und dem langfristigen Krankheitsverlauf.

Durch die Kombination von Genomik, Epigenomik und Transkriptomik könnten explorative Analysen durchgeführt werden. Diese Erkenntnisse sollen laut Dr. Davies die Grundlage für weitere Untersuchungen bilden, während das Myelom in die Ära der Immuntherapien eintritt.

Vor diesem Hintergrund stellte Dr. Davies Dr. Beer vor. Dr. Beer habe eine explorative Analyse durchgeführt, die bekannte klinische Hochrisikofaktoren mit Transkriptomik-Daten - also Informationen zur Genaktivität - verbindet. Ziel sei es zu untersuchen, wie beide Ansätze gemeinsam dazu beitragen können, Hochrisiko-Patientinnen und -Patienten zu identifizieren.

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Dr. Sina Beer: "Neudefinition des Ultra-Hochrisiko-Myeloms durch Kombination von genomischer und transkriptioneller Risikobewertung: eine explorative Studie der UKMRA OPTIMUM/MUKnine-Studie"

Warum ist mehr Risikodiagnostik notwendig?

Auch bei einer Vierfach-Induktionstherapie haben Patientinnen und Patienten mit einem frühen Rückfall oder einer funktionellen Hochrisiko-Erkrankung weiterhin schlechte Behandlungsergebnisse. Die IMS-IMWG-Kriterien helfen zwar, viele dieser Fälle zu erkennen, doch nach Dr. Beer bleiben in der klinischen Routine bis zu 40% der frühen Rückfälle unerwartet. Es entsteht dadurch eine diagnostische Lücke.

Die Genexpressionsprofilierung (GEP) könnte helfen, diese Lücke zu verkleinern. Die OPTIMUM/MUKnine-Studie wurde daher entwickelt, um zwei Fragen zu prüfen:

• Lässt sich ultra-Hochrisiko-Myelom zu Beginn der Behandlung besser erkennen, wenn genetische Befunde und Genexpressionsdaten kombiniert werden?
• Verbessert eine intensivierte Behandlung das progressionsfreie überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei ultra-Hochrisiko-Patientinnen und -Patienten?

Die OPTIMUM/MUKnine-Studie

OPTIMUM/MUKnine war eine britische Multicenter-Studie für neu diagnostizierte, transplanationsgeeignete Myelom-Patientinnen und -Patienten. Insgesamt wurden 472 Patientinnen und Patienten zentral untersucht. Bei 107 von ihnen wurde eine ultra-Hochrisiko-Erkrankung festgestellt.

Als ultra-Hochrisiko galt in OPTIMUM, wenn mindestens eines der folgenden Merkmale vorlag:

• Zwei oder mehr Hochrisiko-zytogenetische Auffälligkeiten ("double hit").
• Eine Hochrisiko-Signatur in der Genexpressionsanalyse nach dem SKY92-Test.
• Ein Plasmazell-Leukämie-Phänotyp mit mehr als 20% zirkulierenden Plasmazellen im Blut.

Die Behandlung im OPTIMUM-Schema umfasste eine Induktionstherapie, eine autologe Stammzelltransplantation, eine intensivierte Konsolidierung über 18 Zyklen und anschließend eine Erhaltungstherapie mit zwei Wirkstoffen (Daratumumab und Lenalidomid) bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wichtig ist: Die Erhaltungstherapie mit Daratumumab und Lenalidomid wurde in dieser Studie nicht abgesetzt, wenn keine messbare minimale Resterkrankung (MRD) mehr nachweisbar war.

Da OPTIMUM nicht randomisiert war, wurden die Ergebnisse mit einem externen Vergleichskollektiv aus der MYELOMA XI-Studie verglichen. Diese Patientinnen und Patienten waren molekular vergleichbar mit den OPTIMUM-Teilnehmenden.

Bessere Ergebnisse durch OPTIMUM

Die OPTIMUM-Behandlung verbesserte die Ergebnisse bei Hochrisiko-Patientinnen und -Patienten deutlich. Nach sechs Jahren lag das progressionsfreie überleben unter OPTIMUM bei über 50%, während es in der Vergleichsgruppe unter 20% lag. Ähnlich positiv war der Unterschied beim Gesamtüberleben.

Dr. Beer untersuchte anschließend 98 Hochrisiko-Patientinnen und -Patienten; neun Patientinnen und Patienten mit Plasmazell-Leukämie wurden dafür ausgeschlossen. Sowohl Patientinnen und Patienten mit "double hit"-Erkrankung als auch solche mit einer Hochrisiko-Genexpressions-Signatur profitierten gleichermaßen von der Behandlung. Da sich beide Gruppen jedoch überschnitten, stellte sich die Frage, ob sich beide Informationen kombinieren lassen, um das Risiko noch genauer einzuschätzen.

Was würde die aktuelle Leitlinie übersehen?

Von den 98 untersuchten Hochrisiko-Patientinnen und -Patienten hatten die meisten eine "double hit"-Erkrankung. Etwa 40% wurden aufgrund der Hochrisiko-Genexpressions-Signatur als ultra-Hochrisiko identifiziert. Diese Patientinnen und Patienten wären nach den aktuellen IMS-IMWG-Kriterien nicht als Hochrisiko erkannt worden.

Umgekehrt hatten mehr als 50% der Patientinnen und Patienten, die nach den aktuellen Leitlinien als Hochrisiko eingestuft würden, zusätzlich eine Hochrisiko-Genexpressions-Signatur. Das ist bedeutsam: Werden die IMS-IMWG-definierten zytogenetischen Hochrisiko-Auffälligkeiten mit dem akkreditierten SKY92-Genexpressionstest kombiniert, zeigen sich bereits deutliche Unterschiede im überleben.

Besonders auffällig war eine Gruppe mit rein genexpressionsbedingtem Hochrisiko und höchstens einer zytogenetischen Hochrisiko-Auffälligkeit. Diese Patientinnen und Patienten schnitten schlechter ab als manche Patientinnen und Patienten mit "double hit"-Erkrankung.

Gute Ergebnisse bei bestimmten "double hit"-Patienten

Innerhalb der Gruppe mit zwei Hochrisiko-zytogenetischen Auffälligkeiten zeigte sich ein wichtiger Unterschied: Patientinnen und Patienten mit einer "double hit"-Erkrankung, aber einem Standardrisiko in der Genexpressionsanalyse, hatten unter der konsequenten OPTIMUM-Behandlung sehr gute Ergebnisse. Nach vier Jahren lagen sowohl das progressionsfreie überleben als auch das Gesamtüberleben in dieser Gruppe bei 100%.

Dr. Beer prüfte, ob dieses Ergebnis allein durch bestimmte Hochrisiko-Veränderungen erklärt werden könnte. In dieser Gruppe fanden sich jedoch verschiedene Kombinationen, unter anderem Deletionen von 17p oder 1p. Die Darstellung der individuellen Krankheitsverläufe zeigte, dass diese genetische Vielfalt sich nicht in unterschiedlichen Ergebnissen widerspiegelte. Nur zwei Patientinnen erreichten die Fünf-Jahres-Marke im progressionsfreien überleben nicht; beide gehörten zur Gruppe mit t(4;14) und einer Vermehrung von 1q.

Die Kernbotschaft lautete: Traditionelle ultra-Hochrisiko-Patientinnen und -Patienten mit "double hit"-Erkrankung können unter konsequenter OPTIMUM-Behandlung sehr gute überlebensergebnisse haben - insbesondere, wenn ihre Genexpressionsanalyse ein Standardrisiko zeigt.

Ein Punktesystem zur Risikobeschreibung

Weil viele verschiedene Kombinationen möglich sind, wurde ein vereinfachter Ansatz geprüft. Dabei wurden Punkte vergeben für:

• Hochrisiko-Genexpressions-Signatur: zwei Punkte.
• Jede Hochrisiko-zytogenetische Auffälligkeit: ein Punkt.
• Eine Deletion von 1p auf beiden Chromosomen oder eine Deletion von 7p auf beiden Chromosomen nach den aktualisierten IMS/IMWG-Kriterien: ein zusätzlicher Punkt.

Dadurch ergaben sich Werte zwischen zwei Punkten - dem Minimum für die OPTIMUM-Aufnahme - und sieben Punkten bei einer Person. Auch hier zeigte sich eine klare Trennung im progressionsfreien überleben: Je mehr Hochrisiko-Merkmale zusammenkamen, desto ungünstiger war der Verlauf - trotz der intensiven Behandlung.

Deletion 17p

Dr. Beer berichtete außerdem über 13 OPTIMUM-Patientinnen und -Patienten mit einer Deletion 17p. Bei sechs von ihnen lag eine biallelische Veränderung vor, also eine Veränderung auf beiden Chromosomen. Die Verläufe waren etwa zur Hälfte günstig und zur Hälfte ungünstiger. Die Erkrankung muss demnach nicht bei allen Betroffenen ungünstig verlaufen. Es gab jedoch einen Trend, dass sich bei biallelischen Fällen mehr Hochrisiko-Merkmale ansammelten.

Zusammenfassung der Studie

Die Ergebnisse lassen sich so zusammenfassen:

• Die risikoadaptierte, intensivierte OPTIMUM-Behandlung verbesserte die Ergebnisse bei Hochrisiko-Myelom deutlich.
• Patientinnen und Patienten mit "double hit"-Erkrankung können sehr gute Ergebnisse haben, wenn ihre Genexpressionsanalyse ein Standardrisiko zeigt und sie durchgehend nach dem OPTIMUM-Schema behandelt werden.
• Etwa 40% der OPTIMUM-Patientinnen und -Patienten wären bei einer allein auf DNA beruhenden Risiko-Einschätzung übersehen worden. Das unterstreicht den zusätzlichen Wert der RNA-basierten Diagnostik, die die Genaktivität misst.
• Die Kombination aus IMS-IMWG-Hochrisiko-Zytogenetik und dem akkreditierten SKY92-Test spricht für einen breiteren Einsatz molekularer Diagnostik in der Routine und könnte bei der Auswahl der Behandlung helfen.

Fragen an Dr. Beer

1: War es bekannt, wie hoch der Anteil der betroffenen Plasmazellen war bei drei Patientinnen und Patienten mit einer doppelten Deletion 17p?

Hierzu liegen keine Informationen vor. Dr. Beer sagt, sie wisse lediglich, dass eine der sechs Patientinnen mit Deletion 17p eine homogene Deletion hatte und zusätzlich keine TP53-Mutation. Sie bestätigte, dass dieser Unterschied vermutlich eine Rolle spielt.

2: Die Genexpressionsanalyse misst ein Phänotyp - also das tatsächliche Verhalten der Zellen - während DNA-Veränderungen wie 1p-Deletionen oder 1q-Vermehrungen nicht automatisch die Biologie erklären. Braucht man RNA-Diagnostik?

Dr. Beer stimmte zu: Das bloße Zählen von Veränderungen erfasse nicht die komplexe Biologie der Erkrankung. Ihr Ansatz sei nur ein erster Schritt. Man solle keine einfachen Etiketten vergeben, sondern die verschiedenen Ebenen der Erkrankung insgesamt verstehen.

3: Ist die Genexpressionsprofilierung angesichts modernerer genomischer Verfahren weiterhin klinisch sinnvoll?

Es wäre ideal, einen einzigen Test zu haben, der alle Informationen liefert und das Risiko nicht nur in zwei Gruppen, sondern auf einer kontinuierlichen Skala misst. Derzeit sei der SKY92-Test jedoch akkreditiert und derzeit die beste verfügbare Wahl - vermutlich aber nicht für alle Zukunft.

4: Kann man anhand der bisherigen FISH-basierten Risikoeinteilung entscheiden, eine Erhaltungstherapie bei Standardrisiko zu beenden?

Das sei ein wichtiges Ziel. Wenn keine Hochrisiko-Veränderungen in den Chromosomen, keine TP53-Mutation, ein Standardrisiko in der Genexpressionsanalyse und gegebenenfalls auch keine zirkulierenden Plasmazellen sowie ein unauffälliges Ganzkörper-MRT vorliegen, könne man möglicherweise recht sicher sein, die Behandlung zu beenden. Sie würde sich jedoch nicht allein auf FISH verlassen. Umgekehrt gelte: Wenn mehrere Hochrisiko-Merkmale vorhanden sind, zeigen OPTIMUM und andere Hochrisiko-Studien, dass die Behandlung möglichst fortgeführt werden sollte.