Myelom Aktuell - Blog

Einführung von Dr. Wee Joo Chng, Abstract-Präsentation von Anna Baj: "Die NSD2-Expression verändert die DNA-Methylierung und schafft so eine therapeutisch nutzbare epigenetische Abhängigkeit beim t(4;14)-Multiplen Myelom"

Forschung zu t(4;14): Ein Schritt zu Präzisionsmedizin

Ich habe das Video mehrmals gesehen, aber ich verstehe von dieser Forschung leider nicht viel. Die Begriffe und Zusammenhänge sind für mich sehr komplex. Trotzdem möchte ich den Vortrag kurz zusammenfassen, weil er Teil der Plenarsitzung war und weil t(4;14) für mich persönlich – und vielleicht auch für euch – ein wichtiges Thema ist.

Diese Translokation t(4;14) betrifft etwa 10 bis 15 Prozent der Menschen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom. Sie gilt als Hochrisiko-Myelom, besonders wenn zusätzlich ein Verlust auf Chromosom 1p32 vorliegt. In dieser Kombination waren die Zeiten bis zum Fortschreiten der Erkrankung in einer Validierungsstudie am kürzesten.

Was ist Translationale Forschung?

Translationale Forschung ist die Brücke zwischen Labor und Klinik. Forschende untersuchen im Labor, warum bestimmte Myelomzellen so aggressiv sind. Später soll dieses Wissen zu besseren Behandlungen führen.

Das Ziel ist Präzisionsmedizin: Jede Patientin und jeder Patient soll die Behandlung erhalten, die zur eigenen Myelomform passt. Nicht mehr. Nicht weniger.

Was ist besonders bei t(4;14)?

Bei t(4;14) wird ein Gen namens NSD2 zu stark aktiv. Früher wurde dieses Gen auch MMSET genannt. NSD2 verändert, wie die DNA in der Zelle abgelesen wird.

Man kann sich die DNA wie eine Bedienungsanleitung vorstellen. NSD2 verändert gewissermaßen die Markierungen in dieser Anleitung. Dadurch erhalten die Myelomzellen falsche Anweisungen: Sie wachsen, überleben, heften sich besser an und passen sich besser an.

Die t(4;14)-Myelomzellen werden dadurch abhängig von NSD2. Das könnte eine Schwachstelle sein.

Gibt es schon ein Medikament gegen NSD2?

Ja. Ein Wirkstoff heißt KTX-1001, auch bekannt als Gintemetostat. Er ist ein oral verfügbares, gezielt wirkender NSD2-Hemmer. Er wird derzeit in einer Phase-1-Studie bei rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom untersucht.

In Laborstudien zeigte KTX-1001 interessante Kombinationsmöglichkeiten. Es verstärkte die Wirkung von IMiDs und CELMoDs, auch bei IMiD-resistenten t(4;14)-Zellen. Es verstärkte außerdem die Wirkung von T-Zell-Engagern wie Teclistamab und Talquetamab sowie die Aktivierung von T-Zellen.

In der frühen klinischen Studie konnte KTX-1001 den wichtigen NSD2-verursachten Markierungseffekt im Blut und im Knochenmark senken. Bei ansprechenden Patientinnen und Patienten nahm die Vermehrung von Immunzellen zu. Die Verträglichkeit wurde als behandelbar beschrieben. Jetzt wird KTX-1001 in Kombination mit Carfilzomib oder Mezigdomid untersucht.

Was war die neue Frage?

Die Forschenden fragten: Wirkt NSD2 nur über diese bekannten Histon-Markierungen? Oder verändert NSD2 auch eine zweite Schaltstelle, die DNA-Methylierung?

DNA-Methylierung ist eine Art zusätzlicher Schalter auf der DNA. Er kann Gene an- oder ausschalten.

Bei t(4;14) scheint NSD2 dafür zu sorgen, dass bestimmte Gene stärker abgeschaltet werden. Dazu gehören auch alte Virusreste, die seit langer Zeit Teil unserer DNA sind.

Diese stillgelegten Virusreste können durch einen Methylierungshemmer wie Decitabine wieder "aufwachen". Die Myelomzelle erkennt das dann möglicherweise wie einen Virusangriff. Es entsteht ein Alarm im Immunsystem. Dieser Alarm kann die Myelomzelle dazu bringen, zu sterben.

Warum ist das interessant?

NSD2-Hemmer können bei manchen Patientinnen und Patienten wirken. Aber die Antworten sind nicht immer vollständig. Die Forschenden vermuten deshalb: Vielleicht braucht es mehr als nur einen Angriffspunkt.

Wenn NSD2 und die DNA-Methylierung zusammenarbeiten, könnten beide zusammen angegriffen werden. Das könnte die Behandlung wirksamer machen. Das ist allerdings noch eine Hypothese und muss in Studien geprüft werden.

Offene Fragen

Die Forschenden stellen auch wichtige Fragen für die Zukunft:

• Gibt es ein therapeutisches Fenster für HMAs beim t(4;14)-MM?
• Werden HMAs die Immuntherapien beim t(4;14)-MM verbessern?
• Was unterdrückt ERVs beim Nicht-t(4;14)-Myelom?

Was bedeutet das?

Das ist noch keine neue zugelassene Behandlung. Es sind Laborergebnisse und frühe klinische Daten. Es braucht weitere Studien, um zu prüfen, ob diese Ansätze bei Patientinnen und Patienten sicher und wirksam sind.

Trotzdem finde ich es einen wichtigen Schritt. Die Forschung fragt nicht nur: "Wie behandeln wir Myelom?" Sondern: "Was macht diese besondere Myelomform verwundbar?"

Genau das ist Präzisionsmedizin. Und genau deshalb freue ich mich über diese Forschung zu t(4;14).