Myelom Aktuell - Blog

Einführung von Dr. Noopur Raje

Dr. Raje eröffnete den Vortrag über den ersten Einsatz von in vivo erzeugten CAR-T-Zellen, die sowohl gegen CD19 als auch gegen BCMA gerichtet sind, bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom.

Sie ordnete den Ansatz in den aktuellen Stand der CAR-T-Therapie ein. Im Jahr 2026 sind bereits zwei CAR-T-Zelltherapien beim Multiplen Myelom zugelassen:

• Ide-cel: zugelassen nach mindestens zwei früheren Behandlungen, darunter ein IMiD, ein Proteasominhibitor (PI) und ein Anti-CD38-mAb (KarMMa-3).
• Cilta-cel: zugelassen nach mindestens einer früheren Behandlung, einschließlich eines PI und eines IMiD, und bei Refraktivität gegenüber Lenalidomid (CARTITUDE-4).

Weitere Produkte befinden sich in der Entwicklung, darunter Anito-cel und Arlo-cel, das gegen GPRC5D gerichtet ist, sowie dual zielgerichtete CAR-T-Ansätze.

Als Beispiel für einen dualen Ansatz nannte Dr. Raje GC012F, eine gegen BCMA und CD19 gerichtete CAR-T-Zelltherapie. Die gleichzeitige Zielsteuerung gegen beide Myelomantigene soll schnelle, tiefe und anhaltende Ansprechen ermöglichen. GC012F wird mit der FasTCAR-Plattform innerhalb von 22–36 Stunden hergestellt; dadurch könnte eine Überbrückungstherapie vor der CAR-T-Infusion entbehrlich werden. Mehrere Studien der DURGA-Reihe zu GC012F laufen international.

Grenzen bisheriger CAR-T-Therapien

Trotz der Fortschritte bleiben Hürden bestehen. Die bisherigen CAR-T-Zelltherapien sind sogenannte autologe Therapien. Das bedeutet: Es werden die eigenen Immunzellen der Patientin oder des Patienten verwendet.

Dafür sind mehrere Schritte notwendig:

• Entnahme von Immunzellen aus dem Blut (Apherese)
• Wartezeit, bis die Zellen im Labor hergestellt sind
• Rückgabe der Zellen per Infusion
• Eine etwa dreitägige Chemotherapie vor der Infusion, um das Immunsystem vorzubereiten

Diese Schritte können logistisch aufwendig sein. Während der Wartezeit kann die Erkrankung weiter fortschreiten.

Als weitere Entwicklungsrichtung beschrieb Dr. Raje allogene CAR-T-Zellen, die aus T-Zellen gesunder Spender hergestellt werden und als "off-the-shelf"-Produkte verfügbar sein sollen. Beispiele aus Studien sind:

• ALLO-715 in der UNIVERSAL-Studie: Phase 1, ≥3 pLOT
• CB-011 in der CaMouflage-Studie: Phase 1, ≥3 pLOT
• CT0596: Phase 1, ≥3 pLOT

Auch diese allogenen Ansätze benötigen weiterhin eine Lymphodepletion.

Bei einer In-vivo-CAR-T-Zelltherapie müssen keine eigenen Immunzellen entnommen und im Labor verändert werden. Stattdessen werden CAR-Gene mittels gentechnisch veränderter Nanoträger oder viraler Vektoren direkt in den Körper infundiert, wo daraus CAR-T-Zellen entstehen. Die "Bauanleitung" für die CAR-T-Zellen wird also direkt in den Körper gegeben.

Beispiele aus Studien sind:

• KLN-1010 in der inMMyCAR-Studie: Phase 1, ≥3 pLOT
• ESO-T01: Phase 1, ≥2 pLOT

Die Behandlung wird als Infusion in die Vene verabreicht. Im Körper werden dann vorhandene T-Zellen so verändert, dass sie BCMA auf Myelomzellen erkennen und diese Zellen abtöten können.

Mögliche Vorteile:

• Keine Entnahme eigener Immunzellen
• Keine Laborherstellung mit langer Wartezeit
• Keine vorbereitende Chemotherapie erforderlich
• Theoretisch schnellere Verfügbarkeit der Behandlung

Was ist besonders an QI-019A?

QI-019A ist eine CD19/BCMA-doppelgerichtete In-vivo-CAR-T-Zelltherapie. Die behandelten T-Zellen können also auf zwei verschiedene Eiweiße abzielen: BCMA und CD19.

Die Idee dahinter: Wenn Myelomzellen eines der beiden Eiweiße verlieren oder verändern, können sie möglicherweise trotzdem von den CAR-T-Zellen erkannt werden. Dadurch könnten schnelle, tiefe und länger anhaltende Remissionen entstehen.

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Dr. Heng Mei (vertreten durch Jia Xu): "In-vivo CAR"

Jia Xu stellte die Phase-1-Studie zu QI-019A vor. QI-019A ist eine neue, doppelzielgerichtete CAR-T-Zelltherapie gegen CD19 und BCMA für Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom. Das Besondere: Die CAR-T-Zellen werden nicht im Labor aus den eigenen Immunzellen der Patientin oder des Patienten hergestellt, sondern sollen nach einer Infusion direkt im Körper entstehen – ein sogenannter "in-vivo-CAR-T"-Ansatz.

Warum ist das wichtig?

Das Multiple Myelom gehört zu den häufigeren bösartigen Erkrankungen des Blut- und Knochenmarksystems. Trotz verbesserter Behandlungsmöglichkeiten erleiden viele Patientinnen und Patienten Rückfälle. Anti-BCMA-CAR-T-Therapien können sehr wirksam sein, sind aber bislang für viele Betroffene schwer zugänglich.

Eine im Vortrag zitierte US-Real-World-Auswertung zeigte, dass von Patientinnen und Patienten mit geplanter kommerzieller Anti-BCMA-CAR-T-Therapie nur etwa 40 % die Infusion tatsächlich erhielten:

• 28,4 % warteten noch auf die Infusion
• 6,9 % verzichteten auf die geplante Infusion
• 24,7 % verstarben, bevor die Infusion erfolgte
• 40 % erhielten die CAR-T-Therapie

Bei klassischen CAR-T-Therapien müssen Immunzellen zunächst aus dem Blut entnommen, im Labor verändert, vermehrt und anschließend wieder infundiert werden. Dieser Prozess ist aufwendig, teuer und kann Wochen dauern.

QI-019A soll diese Hürden verringern: Es ist keine Zellentnahme (Apherese), keine Laborherstellung außerhalb des Körpers und nach dem bisherigen Studiendesign auch keine vorherige Lymphodepletion erforderlich. Dadurch könnte die Behandlung künftig schneller, einfacher und möglicherweise auch ambulant durchgeführt werden.

Wie funktioniert QI-019A?

QI-019A besteht aus winzigen Vektoren, die nach der Infusion gezielt T-Zellen im Körper erreichen. Dort bringen sie den T-Zellen bei, zwei Eiweißstrukturen auf Myelomzellen anzugreifen:

• BCMA – ein wichtiges Zielprotein auf Myelomzellen
• CD19 – ein zusätzliches Ziel, das auch auf Vorläuferzellen des Myeloms vorkommen kann

Die doppelte Zielrichtung soll verhindern, dass Myelomzellen der Therapie entkommen, indem sie ein Zielprotein verlieren oder weniger davon auf ihrer Oberfläche tragen.

Was wurde in der Studie untersucht?

Es handelte sich um eine frühe klinische Studie mit neun behandelten Patienten. Sie waren im Durchschnitt 59 Jahre alt und hatten bereits im Median vier frühere Therapielinien hinter sich. Fünf hatten Myelomherde außerhalb des Knochenmarks ("extramedulläre Erkrankung"), fünf waren gegen drei wichtige Wirkstoffklassen refraktär. Ein Patient hatte bereits eine Anti-BCMA-CAR-T-Therapie erhalten, zwei weitere waren gegen BCMA- bzw. GPRC5D-gerichtete T-Zell-Engager-Behandlungen refraktär.

Vom Einverständnis bis zur Infusion vergingen im Median nur acht Tage – ein möglicher Vorteil gegenüber klassischen CAR-T-Verfahren.

Sicherheit

Die ersten Ergebnisse deuten auf eine günstige Verträglichkeit hin:

• Keine dosisbegrenzenden Toxizitäten und keine behandlungsbedingten Todesfälle.
• Nur leichte Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS Grad 1) bei sieben Patienten; kein Tocilizumab war nötig.
• Keine neurologischen Nebenwirkungen (ICANS) und keine verzögerten Neurotoxizitäten.
• Häufigste Nebenwirkungen waren vorübergehende Blutbildveränderungen, insbesondere niedrige Lymphozyten-, Neutrophilen- und Leukozytenwerte.
• Keine schweren Herz-, Leber- oder Nieren-Toxizitäten wurden berichtet.

Infusionsreaktionen wie Fieber, Schüttelfrost oder vorübergehend erhöhter Blutdruck traten bei einigen Patienten auf und ließen sich mit Standardmedikamenten behandeln.

Wirksamkeit

Bei den bislang ausgewerteten sieben Patienten mit messbarem Ansprechen zeigte QI-019A schnelle und tiefe Remissionen:

• 1 sehr gute partielle Remission (VGPR)
• 5 strikte komplette Remissionen (sCR)
• 1 minimales Ansprechen (MR)

Alle ausgewerteten Patienten wurden MRD-negativ*. Bemerkenswert war, dass auch zwei Patienten ansprachen, die zuvor bereits eine BCMA-gerichtete Therapie erhalten hatten; beide erreichten eine MRD-negative strikte komplette Remission.

Mit einer bislang längsten Nachbeobachtung von sechs Monaten war noch kein Rückfall aufgetreten.

Weitere Beobachtungen

Die CAR-T-Zellen ließen sich bei den meisten Patienten im Körper nachweisen und vermehrten sich; die Menge nahm mit der verabreichten Dosis zu. Die längste nachgewiesene Persistenz der CAR-T-Zellen betrug etwa einen Monat. Die klinischen Remissionen hielten bislang jedoch länger an.

Die Forschenden prüften auch, ob die Vektoren unbeabsichtigt Myelomzellen erreichen. Bei drei Patienten ließ sich CAR-Erbgut in BCMA-positiven Knochenmarkzellen nachweisen, jedoch kein CAR-Protein auf der Zelloberfläche. Die Betroffenen wurden dennoch MRD-negativ; nach Einschätzung der Forschenden gab es keinen Hinweis auf eine relevante Schwächung der Therapie.

Fazit

QI-019A zeigte in dieser frühen Studie bei stark vorbehandelten Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom tiefe Remissionen und eine bisher günstige Verträglichkeit. Der in-vivo-Ansatz könnte CAR-T-Therapien künftig einfacher, schneller und zugänglicher machen.

*Einordnung der MRD-Negativität: MRD-Negativität und komplette Remission messen unterschiedliche Dinge. MRD-Tests prüfen mit hochempfindlichen Methoden, ob im Knochenmark noch nachweisbare Myelomzellen vorhanden sind. Eine komplette Remission verlangt zusätzlich das Verschwinden des M-Proteins und aller nachweisbaren Herde. Daher kann eine Patientin oder ein Patient im Knochenmark MRD-negativ sein, obwohl im Blut noch ein geringer Rest an M-Protein nachweisbar ist. In diesem Fall liegt beispielsweise eine VGPR oder ein minimales Ansprechen vor. "MRD-negativ" bedeutet zudem nicht mit Sicherheit, dass im gesamten Körper keine einzelne Myelomzelle mehr vorhanden ist, sondern dass keine krankhaften Zellen oberhalb der Nachweisgrenze des Tests gefunden wurden.

Fragen an Jia Xu

Frage 1: Warum galt nur ein Patient als Hochrisiko-Patient, obwohl alle eine Rückfall- oder refraktäre Erkrankung hatten?

Die Forschenden definierten die Hochrisikogruppe anhand von Hochrisiko-Zytogenetik und TP53-Mutationen. Patientinnen und Patienten mit extramedullärer Erkrankung wurden in dieser Studie nicht automatisch als Hochrisikogruppe eingestuft.

Frage 2: Wie lange blieben die CAR-T-Zellen im Körper?

Die im Körper erzeugten CAR-T-Zellen waren bei den behandelten Patienten bis zu etwa einem Monat nachweisbar. Das ist relativ kurz. Dennoch hielten die Remissionen in der bislang längsten Nachbeobachtung von sechs Monaten an.

Frage 3: Warum ließ sich bei drei Patienten CAR-Erbgut in BCMA-positiven Myelomzellen nachweisen?

Die Forschenden vermuten, dass bei der Herstellung der viralen Vektoren vorübergehend CAR-Proteine auf deren Oberfläche entstehen können. Diese Vektoren könnten an BCMA-positive Myelomzellen andocken und so zur Aufnahme von CAR-Erbgut in diese Zellen beitragen. Auf den Myelomzellen selbst wurde jedoch kein funktionsfähiges CAR-Protein auf der Oberfläche nachgewiesen.