Myelom Aktuell - Blog

Die Phase-III-Studie EXCALIBER-RRMM verglich zwei Behandlungskombinationen bei Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom (RRMM):

• IberDd: Iberdomid, Daratumumab und Dexamethason
• DVd: Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason

Einführung von Dr. Marc Raab

Was bedeutet MRD-Negativität?

Dr. Raab begann seinen Vortrag mit dem Thema MRD-Negativität. MRD steht für „minimale Resterkrankung“. Mithilfe sehr empfindlicher Tests wird untersucht, ob nach der Behandlung noch kleinste Mengen an Myelomzellen nachweisbar sind.

MRD-Negativität ist ein gut validierter Ersatzmarker für langfristige Behandlungsergebnisse. Sie steht mit einem längeren progressionsfreien Überleben (PFS) und teilweise auch mit einem verbesserten Gesamtüberleben in Verbindung – sowohl bei rezidivierter Erkrankung als auch bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit oder ohne Transplantation.

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA erkennt MRD-Negativität als möglichen frühen Endpunkt für beschleunigte Zulassungen bei multiplem Myelom an. Dabei kommen besonders empfindliche Messverfahren wie Next-Generation-Sequencing (NGS) oder Next-Generation-Flow-Zytometrie (NGF) zum Einsatz. Je nach Studiendesign wird MRD zu festgelegten Zeitpunkten oder während der Behandlung erfasst.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) hält MRD-Negativität unter bestimmten Voraussetzungen für einen möglichen Endpunkt zur Unterstützung einer bedingten Zulassung. Ein langfristiger klinischer Nutzen muss jedoch weiterhin nachgewiesen werden. Dr. Raab schätzt, dass es noch Zeit brauchen wird, bis die europäischen Zulassungsbehörden MRD-Negativität als Endpunkt anerkennen.

Bedeutung für die Studie

Iberdomid erhielt die erste beschleunigte FDA-Zulassung beim multiplem Myelom auf Grundlage eines MRD-Endpunkts. EXCALIBER-RRMM war zudem die erste randomisierte Phase-3-Studie beim rezidivierten oder refraktären multiplem Myelom mit zwei gleichrangigen Hauptzielen: MRD-negativer kompletter Remission und progressionsfreiem Überleben.

Am 13. August 2026 erteilte die FDA Iberdomid in Kombination mit Daratumumab und Hyaluronidase sowie Dexamethason eine beschleunigte Zulassung für Erwachsene mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorherige Behandlung erhalten hatten – darunter einen Proteasominhibitor und einen immunmodulatorischen Wirkstoff.

Was ist Iberdomid?

Iberdomid gehört zu einer neuen Wirkstoffklasse, den sogenannten CELMoDs (Cereblon-modulating protein degraders). Es ist mit älteren immunmodulatorischen Wirkstoffen (IMiDs) verwandt, wirkt aber auf andere Weise. Iberdomid bindet an das Protein Cereblon und fördert dadurch den Abbau bestimmter Proteine, darunter Ikaros und Aiolos.

Die Wirkung könnte sowohl Myelomzellen direkt beeinträchtigen als auch Immunzellen wie T- und NK-Zellen aktivieren. So soll die Erkrankung besser kontrolliert werden.

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Dr. Sagar Lonial: „EXCALIBER-RRMM: Iberdomid, Daratumumab und Dexamethason bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom“

Eine MRD-negative vollständige Remission (MRD-negative CR) liegt vor, wenn mit einem sehr empfindlichen Test keine minimalen Resterkrankungszellen nachweisbar sind. Sie korreliert deutlich mit dem progressionsfreien Überleben (PFS) und dem Gesamtüberleben (OS).

Die EXCALIBER-RRMM-Studie hatte zwei Hauptziele: die Rate an MRD-negativen kompletten Remissionen und das Überleben ohne Krankheitsfortschreiten (PFS). In diesem Vortrag wurden die Ergebnisse zur MRD-Negativität vorgestellt; die PFS-Auswertung läuft noch.

Um die Aussagekraft der PFS-Auswertung zu schützen, vereinbarten die Studienverantwortlichen und die FDA, die MRD-Daten erst nach einer MRD-basierten Zulassung oder der PFS-Zwischenanalyse offenzulegen.

Wie wirkt Iberdomid?

Iberdomid gehört zu den CELMoDs, Wirkstoffen, die Cereblon modulieren und den Abbau bestimmter Proteine fördern. Es bindet an Cereblon mit etwa 20-fach höherer Affinität als ältere immunmodulatorische Wirkstoffe (IMiDs).

Der Vortrag stellte auch einen Unterschied in der aktiven Form von Cereblon heraus: Bei IMiDs könne diese Form höchstens 20 % erreichen; eine Dosiserhöhung verändere sie nicht. Bei CELMoDs wie Iberdomid könne der Anteil auf etwa 50 % steigen. Dadurch werde ein größerer Anteil des gebundenen Cereblons gehemmt beziehungsweise für den Abbau von Zielproteinen wirksam gemacht.

Die stärkere Bindung und die dadurch geförderte Wirkung werden mit drei möglichen Effekten in Verbindung gebracht:

• Stärkere Wirkung gegen Myelomzellen: Zielproteine werden schneller und umfassender abgebaut. Iberdomid könne Myelomzellen stärker abtöten und auch bei einer IMiD-Resistenz wirksam sein.
• Stärkere Immunaktivierung: T-Zellen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen) werden verstärkt aktiviert; zudem kann einer Erschöpfung von Immunzellen entgegengewirkt werden. Das könnte Iberdomid zu einem geeigneten Partner für andere immunologisch wirkende Therapien machen.
• Möglicherweise weniger nicht-hämatologische Nebenwirkungen.

Wie war die Studie aufgebaut?

EXCALIBER-RRMM ist eine randomisierte Phase-3-Studie mit zwei Stufen:

1. Dosisfindung: Es wurden zunächst vier verschiedene Iberdomid-Dosierungen untersucht. Die als optimal bewertete Dosis betrug 1,0 mg.
2. Wirksamkeit und Sicherheit: Anschließend wurde Iberdomid 1,0 mg in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason mit Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason verglichen.

Für die MRD-Auswertung wurden die ersten 420 Patientinnen und Patienten herangezogen, die entweder IberDd oder DVd erhalten hatten und mindestens zwölf Monate beobachtet wurden oder die Studie früher beendet hatten. Für die spätere PFS-Auswertung sind insgesamt 800 Patientinnen und Patienten vorgesehen.

Ein wesentliches Einschlusskriterium für die Teilnehmenden war, dass sie zuvor ein bis zwei Vortherapien erhalten hatten, bei denen eine fortschreitende Erkrankung festgestellt wurde, und dass sie nicht refraktär gegenüber Anti-CD38-Antikörpern waren.

Die beiden Gruppen waren hinsichtlich Alter, früherer Behandlungen und Risikofaktoren gut ausbalanciert. Etwa 20 % der Teilnehmenden waren älter als 75 Jahre.

Ergebnisse: MRD-Negativität und Ansprechen

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,7 Monaten erhielten noch 62 % der Patientinnen und Patienten im IberDd-Arm die Behandlung, gegenüber 46 % im DVd-Arm. Behandlungsabbrüche wegen Nebenwirkungen waren selten; auch behandlungsbedingte Todesfälle wurden als selten beschrieben. Die relative Dosisintensität von Iberdomid lag bei 90,5 %.

Ein primärer Endpunkt war der Anteil der Patientinnen und Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt eine MRD-negative vollständige Remission (CR) erreichten. Das war bei 41,1 % unter IberDd der Fall (85 von 207 Personen), verglichen mit 20,7 % unter DVd (44 von 213 Personen) – nahezu doppelt so häufig.

Die MRD wurde mit einem empfindlichen Next-Generation-Flow-Verfahren (NGF) gemessen. Die Messungen erfolgten bei vermuteter oder bestätigter vollständiger Remission, sechs Monate nach bestätigter CR oder stringenter CR sowie zu festgelegten Zeitpunkten danach – und anschließend jährlich bis zum Fortschreiten der Erkrankung.

Der Vorteil von IberDd zeigte sich in mehreren vorab festgelegten Untergruppen, darunter bei älteren Patientinnen und Patienten sowie bei Personen, die zuvor Lenalidomid erhalten hatten oder darauf nicht mehr angesprochen hatten. Auch bei Patientinnen und Patienten mit genetischen Hochrisikomerkmalen wurde ein Vorteil beobachtet.

Die Gesamtansprechrate betrug 88 % unter IberDd und 76 % unter DVd. Eine vollständige Remission erreichten 45 % beziehungsweise rund 24–25 %. Auch diese Ergebnisse fielen zugunsten von IberDd aus.

Ergebnisse: Sicherheit

Das Sicherheitsprofil von IberDd galt als vorhersehbar und gut behandelbar. Die häufigste relevante Nebenwirkung war eine Verminderung der weißen Blutkörperchen, die sogenannte Neutropenie.

• Schwere Neutropenien (Grad 3 oder 4) traten vor allem in den ersten beiden Behandlungszyklen auf und nahmen danach ab.
• Sie ließen sich meist durch eine vorübergehende Behandlungspause und die Gabe von G-CSF behandeln, einem Medikament, das die Bildung weißer Blutkörperchen anregt.
• Eine Dosisreduktion war selten notwendig; nur zwei Patientinnen und Patienten beendeten die Behandlung wegen Neutropenie.

Infektionen, vor allem Atemwegsinfekte und Lungenentzündungen, traten überwiegend leicht bis mittelgradig auf. Tödliche Infektionen waren selten und in beiden Gruppen ähnlich häufig. Schwerwiegende Nebenwirkungen außerhalb des Blutes, etwa Durchfall, Müdigkeit oder Hautausschlag, waren niedrig und in beiden Gruppen ähnlich.

Blutgerinnsel in Venen (VTE) traten unter IberDd bei 5,9 % und unter DVd bei 3,9 % auf; unter IberDd traten dabei keine schweren Fälle ab Grad 3 auf. Todesfälle traten unter IberDd bei 11,1 % und unter DVd bei 15,5 % auf, vor allem wegen eines Fortschreitens der Erkrankung.

Fazit und Ausblick

Die EXCALIBER-RRMM-Studie zeigt, dass Iberdomid in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason zu deutlich häufigeren und tieferen Remissionen führen kann als die Vergleichstherapie. Besonders wichtig ist die fast verdoppelte Rate an MRD-negativen kompletten Remissionen.

Das Sicherheitsprofil entsprach den bekannten Wirkungen von CELMoDs in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason. Die häufigste schwere Nebenwirkung war Neutropenie. Sie ließ sich meist mit G-CSF und vorübergehenden Behandlungspausen behandeln. Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelgradig und konnten mit üblicher medizinischer Betreuung und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden.

CELMoDs werden weiterhin in verschiedenen Bereichen der Myelomtherapie untersucht. Iberdomid wird in der Studie EXCALIBER-Maintenance als Erhaltungstherapie mit Lenalidomid verglichen. Mezigdomid wird in den Phase-III-Studien SUCCESSOR-1 und SUCCESSOR-2 mit Proteasom-Inhibitoren untersucht; für MeziKd wurde ein PDUFA-Termin am 13. Mai 2027 genannt.

Dr. Lonial bezeichnete IberDd als neue Behandlungsoption für RRMM, die bereits beim ersten Rückfall und in unterschiedlichen Versorgungssituationen, einschließlich außerhalb großer akademischer Zentren, eingesetzt werden könne.

Die noch ausstehende PFS-Auswertung wird weitere Erkenntnisse zum klinischen Nutzen liefern.

Fragen an Dr. Lonial

1. Wie sollte eine Neutropenie behandelt werden?

Dr. Lonial erklärte, dass vor allem in der zweiten bis dritten Behandlungswoche auf die Blutwerte geachtet werden sollte. Sinken die Werte, kann G-CSF früh und gegebenenfalls zweimal pro Woche gegeben werden.

Wichtig sei, die Dosis nicht vorschnell zu reduzieren. In der Regel seien eine kurze Behandlungspause und G-CSF besser geeignet als eine dauerhafte Dosisreduktion.

2. Könnte Iberdomid eine bisherige Standardtherapie (z. B. DPd/DaraPomDex) ersetzen?

Dr. Lonial verwies auf die besseren MRD-Ergebnisse und die Tatsache, dass nach 15 Monaten noch mehr als 60 % der Patientinnen und Patienten in Remission waren. Er sah darin daher eine mögliche Alternative, wenn eine Behandlung wie DPd in Betracht kommt.

3. Warum wurde NGF statt NGS verwendet?

MRD kann mit unterschiedlichen hochempfindlichen Methoden gemessen werden. In dieser Studie wurde NGF verwendet. Diese Entscheidung wurde mit den Zulassungsbehörden abgestimmt, weil NGF zum Studienbeginn als international gut verfügbares und validiertes Verfahren zur Verfügung stand.

4. Wann trat die MRD-Negativität ein?

Eine MRD-Untersuchung war erst möglich, wenn eine komplette Remission erreicht war oder diese vermutet wurde. Die mediane Zeit bis zur kompletten Remission lag etwa bei sechs bis neun Monaten. Dr. Lonial betonte, dass eine MRD-Negativität bei dieser Behandlung manchmal länger dauern kann als bei sehr schnell wirkenden Immuntherapien – Geduld könne daher wichtig sein.