Myelom Aktuell - Blog

In der randomisierten Phase-3-Studie CERVINO wurde das neue Medikament Etentamig mit einer von der behandelnden Ärztin oder dem behandelnden Arzt ausgewählten verfügbaren Standardtherapie verglichen. Teilnehmen konnten Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom (RRMM), die zuvor bereits mit den drei wichtigsten Wirkstoffklassen der Myelomtherapie behandelt worden waren.

Einführung von Dr. Saad Usmani

Die sich verändernde Rolle von BCMA-gerichteten bispezifischen Antikörpern beim Multiplen Myelom

Dr. Saad Usmani eröffnete seinen Vortrag mit einer optimistischen Prognose: Er ist überzeugt, dass die Fachwelt beim IMS-Kongress 2034 vermehrt über Heilungsquoten und Therapien mit einem festen Enddatum sprechen wird.

Der Weg zur Heilung

Die beste Chance auf Heilung liegt seiner Einschätzung nach direkt bei der Diagnose. Er regte an, den Zeitpunkt für einen möglichen Behandlungsbeginn neu zu definieren und bereits im Übergang zwischen "schwelendem" (smoldering) Myelom und aktivem Myelom einzugreifen. Dafür könnten Genomik, Untersuchungen der Knochenmarkumgebung und Immunprofile kombiniert werden.

Ein zentraler Punkt ist die sogenannte MRD-Negativität. Dabei wird mit sehr empfindlichen Tests geprüft, ob nach der Behandlung noch minimale Reste der Erkrankung nachweisbar sind. Das Ziel sollte eine anhaltende MRD-Negativität sein, um die Dauer der Behandlung festzulegen. Nach dem im Vortrag diskutierten Konzept könnte die Therapie bei Patientinnen und Patienten mit Standardrisiko nach zwei Jahren anhaltender MRD-Negativität gestoppt werden; bei Hochrisiko-Patienten wären mindestens drei Jahre erforderlich.

Fortschritte bei BCMA-bispezifischen Antikörpern

BCMA-gerichtete bispezifische Antikörper, auch T-Zell-Engager genannt, sind mittlerweile ein wichtiges Grundgerüst der Myelomtherapie. In den USA sind laut Vortrag drei Medikamente zugelassen: Teclistamab, Elranatamab und Linvoseltamab. In späten Rückfallstadien zeigen sie ähnliche Ansprechraten und Nebenwirkungsprofile.

Aus klinischer Sicht sind vor allem drei Punkte entscheidend: die Häufigkeit der Gabe, die Dauer der Behandlung und der Schutz vor Infektionen. Gerade beim Einsatz dieser Therapien bleiben diese Fragen besonders wichtig.

Ausblick auf die Zukunft

Für die Zeit nach 2030 erwartet Dr. Usmani, dass die meisten Patientinnen und Patienten nur noch etwa zwei Therapielinien benötigen könnten, um eine "funktionelle Heilung" zu erreichen. Die benötigten Medikamente – darunter bispezifische und trispezifische Antikörper, CAR-T-Zellen, BCL2-Inhibitoren und CELMoDs – existieren bereits. Entscheidend sei nun, die richtige Kombination und Reihenfolge zu finden.

Zudem könnten künstliche Intelligenz und moderne Bluttests oder Bildgebungsverfahren wie PET-CT oder MRT helfen, Rückfälle früher zu erkennen. So könnte eine Behandlung künftig bereits beim ersten Anzeichen eines MRD-Wiederanstiegs begonnen werden.

Neue Ansätze und Studien

BCMA-gerichtete Therapien werden bereits auch bei neu diagnostiziertem Multiplen Myelom untersucht. In frühen Studien wurden hohe Raten an MRD-Negativität beobachtet. Die ALTITUDE-Studie prüft beispielsweise eine Kombination aus Daratumumab-RVd und Teclistamab-RVd bei transplantationsgeeigneten Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom und Standardrisiko.

Mehrere Studien untersuchen außerdem, ob eine BCMA-gerichtete Konsolidierung die autologe Stammzelltransplantation ersetzen kann. Dazu zählen EMagine/CARTITUDE-6, ELLEN, TRIlogy-6, DURGA-6, iMMagine-6 und COBALT.

Anschließend stellte Dr. Usmani das neue Medikament Etentamig vor. In früheren Studien-Phasen wurden Ansprechraten von über 60% beobachtet. Das Sicherheitsprofil galt als vergleichbar mit anderen bispezifischen Antikörpern. Auch hier bleiben Infektionsrisiken sowie die Häufigkeit und Dauer der Behandlung wichtige Beobachtungspunkte.

Der Vortrag endete mit dem Appell, die Heilungsquote nur dann erhöhen zu können, wenn gleichzeitig Sicherheit und Lebensqualität der Patientinnen und Patienten gewahrt bleiben.

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Dr. Peter Voorhees: "Ergebnisse der CERVINO-Studie"

Was ist Etentamig?

Etentamig ist ein BCMA-gerichteter bispezifischer Antikörper. Er unterscheidet sich durch zwei besondere Merkmale von anderen Medikamenten seiner Klasse:

1. Er bindet stark an BCMA auf Myelomzellen. Dadurch wird es dem Immunsystem erleichtert, die Tumorzellen anzugreifen und zu zerstören.
2. Er bindet mit geringerer Affinität an CD3 auf T-Zellen. Dies wurde bewusst so entwickelt, um das Risiko für das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) zu senken, die Fitness der Immunzellen zu erhalten und das Risiko für Infektionen möglicherweise zu verringern.

Erfahrungen aus der Phase-I-Studie

In der Phase-I-Studie zeigten sich gute Ergebnisse: Bei der untersuchten 60-mg-Dosis sprachen 66% der Teilnehmenden auf das Medikament an, und bei 71% hielt das Ansprechen nach 12 Monaten noch an.

Das Sicherheitsprofil war günstig: Schwere Infektionen (Grad 3 oder 4) traten bei 23% auf. Mit einer einzelnen Einstiegsdosis (Step-Up-Dosis; SUD) und vorbeugendem Tocilizumab wurde kein CRS beobachtet.

Die einzelne Einstiegsdosis in Kombination mit der Optimierung auf eine Gabe alle vier Wochen kann die Behandlung vereinfachen, eine ambulante Anwendung ermöglichen und den Zugang zu dieser Therapie in verschiedenen Versorgungssettings erleichtern.

Aufbau der CERVINO-Studie (Phase III)

An der Studie nahmen 393 Patientinnen und Patienten teil. Sie hatten:

• mindestens zwei Vortherapien erhalten,
• zuvor bereits Behandlung mit den drei wichtigsten Wirkstoffklassen der Myelomtherapie erhalten (triple-class exposed),
• bisher noch keine BCMA-gerichtete Therapie erhalten.

Die Teilnehmenden wurden zufällig auf zwei Gruppen aufgeteilt: Eine Gruppe erhielt Etentamig alle vier Wochen, die andere Gruppe eine von der Ärztin oder dem Arzt ausgewählte Standardtherapie. Die beiden wichtigsten Ziele der Studie waren die Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS).

Wer nahm teil?

Die Hälfte der Teilnehmenden war 70 Jahre oder älter. Etwa 20 bis 27% wurden nicht in einer Universitätsklinik, sondern in einem nicht-universitären Behandlungszentrum behandelt. Die Ergebnisse waren in beiden Versorgungssettings vergleichbar.

Im Vergleich zu anderen Phase-3-Studien mit bispezifischen Antikörpern war die Population in CERVINO stärker vorbehandelt als die in bisher vorgestellten und veröffentlichten Studien.

Ergebnisse: Wirkung

• Ansprechen: Die Ansprechrate bei Etentamig lag bei 74%, gegenüber 45,7% in der Kontrollgruppe. Eine sehr gute Teilremission (VGPR) oder besser erreichten 63% unter Etentamig gegenüber 20% in der Kontrollgruppe. Besonders die komplette Remission (CR) war deutlich höher: 40% gegenüber 7%.
• Krankheitsverlauf: Etentamig senkte das Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit oder den Tod um 60%. Während die mediane Zeit bis zum Fortschreiten in der Kontrollgruppe bei 6,2 Monaten lag, wurde dieser Zeitpunkt in der Etentamig-Gruppe im Beobachtungszeitraum noch nicht erreicht.
• Überleben: Das Risiko zu sterben war um 52% geringer. Nach 12 Monaten lebten etwa 88% der mit Etentamig behandelten Teilnehmenden, gegenüber 72% in der Kontrollgruppe. Wegen der noch begrenzten Nachbeobachtungszeit handelt es sich dabei um einen frühen, aber vielversprechenden Hinweis.
• Tiefe des Ansprechens: Die Ansprechen unter Etentamig waren zudem tiefer und hielten länger an. Teilnehmenden mit mindestens kompletter Remission erreichten unter Etentamig häufiger eine MRD-Negativität. Dieses tiefere Ansprechen ging mit einer längeren Wirkdauer einher.

Der Vorteil von Etentamig zeigte sich in allen untersuchten Untergruppen, unter anderem unabhängig von Alter, Anzahl der Vortherapien, Risikofaktoren und der Behandlungseinrichtung.

Ergebnisse: Sicherheit

Das Sicherheitsprofil von Etentamig wurde im Vortrag als besonders günstig beschrieben.

• CRS/ICANS: Das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) ist eine mögliche Immunreaktion, die Fieber, Schüttelfrost oder Kreislaufbeschwerden verursachen kann.
• Bei 113 Teilnehmenden mit einer Einstiegsdosis betrug die CRS-Rate 28,3%. Schwere CRS-Reaktionen ab Grad 3 traten nicht auf.
• Ein einzelner Fall einer neurologischen Nebenwirkung (ICANS) trat auf; er war leicht ausgeprägt.
• Bei den 22 Teilnehmenden, die sowohl eine Einstiegsdosis als auch vorbeugend Tocilizumab erhielten, trat kein CRS auf.
• Die CRS-Reaktionen verliefen vorhersehbar und lösten sich im Median nach sechs Stunden.
• Infektionen:
  • Schwere Infektionen (Grad 3 oder 4) traten bei 28% der mit Etentamig behandelten Teilnehmenden auf.
  • Eine Grad 5 Infektion trat bei einem Teilnehmer (1,5%) auf.
  • Opportunistische Infektionen traten bei 3,6% auf. Nach Einschätzung der Forschenden könnte dies damit zusammenhängen, dass die T-Zellen durch das Design des Medikaments besser erhalten bleiben.
  • Infektionen traten häufiger in den ersten 6 Monaten auf und gingen zwischen Monat 6 und 18 deutlich zurück – sowohl unter Etentamig als auch in der Kontrollgruppe.

• Behandlung im Alltag:

  • Die Ergebnisse bezüglich Nebenwirkungen waren in nicht-universitären Behandlungszentren fast identisch mit denen in Universitätskliniken.
  • Etentamig muss nur einmal im Monat gegeben werden. Dieses vierwöchentliche Dosierungsintervall kann die Behandlung im Alltag einfacher und patientenfreundlicher machen.
  • Aktuell wird Etentamig intravenös, also über die Vene, vergeben. Es gibt jedoch bereits eine Phase-I-Studie mit einer subkutanen Formulierung, also einer Spritze unter die Haut. Geplant ist, künftig auf diese Gabeform umzusteigen. Das könnte die Behandlung noch bequemer machen.



Fazit

Die CERVINO-Studie erreichte beide vorab festgelegten Hauptziele. Etentamig war bei einer vielfältigen und stark vorbehandelten Gruppe von Patientinnen und Patienten wirksam, die der Situation im klinischen Alltag gut entspricht.

Etentamig führte häufiger, tiefer und länger anhaltend zu einem Ansprechen als die Standardtherapie. Zudem senkte es das Risiko für Krankheitsfortschreiten oder Tod um 60%.

Das Sicherheitsprofil wurde als besonders günstig beschrieben: CRS- und ICANS-Reaktionen traten selten und überwiegend leicht auf, und auch das Infektionsprofil war günstig. Die Forschenden sehen darin das Potenzial, einen neuen Maßstab für die Sicherheit von BCMA-gerichteten Bispezifika zu setzen.

Dr. Voorhees verwies auf Philippe Moreau, der in seiner Präsidentenansprache erklärt hatte, dass die Herausforderung beim Myelom nicht in neuen Medikamenten liege, sondern im Zugang zu neuen Medikamenten. Dr. Voorhees zufolge ist Etentamig aufgrund seiner Wirksamkeit, seines günstigen Sicherheitsprofils und des praktischen Dosierungsschemas gut geeignet, den Zugang zu T-Zell-gerichteten Therapien zu erleichtern.

Fragen an Dr. Voorhees

1. Könnte Etentamig ohne besondere Sicherheitsauflagen (REMS-frei) eingesetzt werden?

Dr. Voorhees meinte, dass Etentamig im Vergleich zu den zugelassenen Lymphom-Bispezifika sehr günstig abschneide und in vielen Punkten sogar besser sei. Er hielt es daher für denkbar, dass Etentamig ohne solche besonderen Sicherheitsauflagen eingesetzt werden könnte.

Mit der einzelnen Einstiegsdosis sei die Behandlung seiner Einschätzung nach sicher – unabhängig davon, ob zusätzlich Tocilizumab gegeben wird.

2. Wie ist die Situation bei Immunglobulinen und Infektionen?

Bei Teilnehmenden, die keine vorbeugende Immunglobulin-Gabe (IVIG) erhalten hatten, können bei BCMA-Bispezifika die schützenden Antikörper im Blut (IgG) abfallen. Deshalb wurde gefragt, ob bei diesen Teilnehmenden die IgG-Werte tatsächlich auf null gesunken waren.

Dr. Voorhees erklärte, dass dies noch genauer untersucht werden müsse. Möglicherweise waren darunter auch Teilnehmenden, die nicht auf die Behandlung angesprochen hatten und die Studie früh verlassen hatten; deren Werte könnten daher nicht rechtzeitig erfasst worden sein.

Er betonte, dass ein vorbeugender Infektionsschutz weiterhin die bevorzugte Vorgehensweise ist. Teilnehmenden, die eine solche vorbeugende Prophylaxe erhielten, schnitten in der Studie hinsichtlich Infektionen sehr gut ab: Ihre infektionsfreie Überlebenszeit lag bei allen Schweregraden im hohen 80% Bereich.