Myelom Aktuell - Blog

Dr. Katja Weisel: „Induktionsphase: Vierfachtherapie für alle NDMM-Patienten?"

Vierfachkombinationen sind inzwischen für viele Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM) die bevorzugte Erstbehandlung. Dies gilt grundsätzlich unabhängig davon, ob eine Stammzelltransplantation geplant ist oder nicht. Dabei wird ein CD38-Antikörper – Daratumumab oder Isatuximab – mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason kombiniert:

• Daratumumab-VRd (Dara-VRd)
• Isatuximab-VRd (Isa-VRd)

Diese Empfehlung basiert vor allem auf den vier großen Studien PERSEUS, GMMG-HD7, CEPHEUS und IMROZ. Sie zeigen, dass Vierfachkombinationen höhere Ansprechraten, tiefere Remissionen und häufiger MRD-Negativität (nicht mehr nachweisbare minimale Resterkrankung) erreichen als die entsprechenden Dreifachkombinationen ohne CD38-Antikörper.

Beispiele:

• In PERSEUS waren nach vier Jahren noch 84,3 % der Patienten unter Dara-VRd ohne Krankheitsfortschritt.
• In CEPHEUS erreichten über 60 % eine MRD-Negativität, fast die Hälfte davon dauerhaft.
• In IMROZ lag das fünfjährige progressionsfreie Überleben unter Isa-VRd bei 63,2 %.

Dr. Weisel hebt außerdem hervor, dass Carfilzomib-basierte Vierfachtherapien, etwa Isa-KRd, besonders bei Hochrisikopatienten wirksam sein können. In der IsKia-Studie führte die zusätzliche Gabe von Isatuximab zu deutlich tieferen Remissionen als KRd allein. In der MIDAS-Studie waren nach sechs Zyklen Isa-KRd etwa drei Viertel der Patientinnen und Patienten MRD-negativ. In der CONCEPT-Studie, die speziell Hochrisikopatienten untersuchte, erreichten mehr als 86 % der transplantationsgeeigneten Patienten im Verlauf der Behandlung eine MRD-Negativität. Das mediane progressionsfreie Überleben lag dort bisher bei mehr als 72 Monaten.

Dr. Weisel wies darauf hin, dass es wenig Daten zu Vierfachtherapien bei Patienten über 80 Jahre oder bei stark gebrechlichen Menschen gibt. Die NCCN-Leitlinien empfehlen Vierfachtherapien nur für Patienten unter 80 Jahren. Die EHA/EMN-Leitlinien empfehlen für fragile Patienten eher Dreifach- oder Zweifachtherapien, zum Beispiel Dara-Rd oder Dara-R (mit reduziertem Dexamethason).

• MAIA: Dara-Rd führte zu guten Ansprechraten, aber nur etwa 30 % MRD-Negativität.
• IFM 2017–03: Eine besonders schonende Variante (Dara plus Lenalidomid, wenig Dexamethason) bei über 80-jährigen, gebrechlichen Patienten zeigte über 90 % Ansprechraten, aber nur etwa 10 % MRD-Negativität.

Fazit:

• Vierfachtherapien sind für fast alle NDMM-Patienten zugelassen und sollten, wann immer möglich, eingesetzt werden.
• Bei Hochrisiko-Patienten sind Carfilzomib-basierte Vierfachkombinationen besonders wirksam.
• Bei gebrechlichen oder sehr alten Patienten sollten Dreifach- oder Zweifachtherapien in Betracht gezogen werden.

Auf die Frage, ob bei Hochrisiko-Patienten 4 oder 6 Zyklen Induktion besser sind, sagte sie: Wichtig ist, am Ende auf 6 Zyklen zu kommen – entweder in der Induktion oder in der Konsolidierung. Bei geplanter Transplantation sei eine verlängerte Induktion sinnvoll.

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Dr. Aurore Perrot: „Welche Rolle spielt die ASCT heute und in naher Zukunft?"

Dr. Perrot sagte, dass die autologe Stammzelltransplantation auch im Jahr 2026 weiterhin der Standard für geeignete Patientinnen und Patienten ist.

Der typische Ablauf heute:

1. Induktion: 4–6 Zyklen Dara-VRd oder Isa-VRd
2. Hochdosis-Chemotherapie mit Melphalan und Rückgabe eigener Stammzellen (ASCT)
3. Gegebenenfalls Konsolidierung (2 Zyklen)
4. Erhaltungstherapie: meist Dara + Lenalidomid, teilweise MRD-gesteuert

Eine Tandemtransplantation – also 2 Transplantationen – wird heute in der Regel nur bei besonders hohem Risiko erwogen.

Dr. Perrot verwies auf die exzellenten Daten aus PERSEUS, betont aber auch wichtige Einschränkungen:

• Es gibt keine randomisierte Studie, die direkt Transplantation vs. keine Transplantation vergleicht.
• Der zusätzliche Nutzen von Hochdosis-Melphalan auf eine Vierfach-Induktion ist bisher nicht in solchen Studien bewiesen.
• Die Daten aus MIDAS stehen noch aus. Sie werden zeigen, ob es Unterschiede in den MRD-Negativitätsraten mit oder ohne Transplantation bei MRD-negativen Standardrisiko-Patienten gibt.

Was bringt Hochdosis-Melphalan laut Dr. Perrot heute?

1. Tiefere Tumorreduktion vor der Transplantation → längeres PFS
2. Der Überlebensvorteil ist besonders bei Hochrisiko-Zytogenetik deutlich
3. Die Behandlung ist nicht nebenwirkungsfrei: Schleimhautentzündungen, Blutbildveränderungen, Krankenhausaufenthalte, Infektionen, sekundäre Krebserkrankungen

Die Transplantation bekommt zum ersten Mal eine echte Alternative: T-Zell-gerichtete Immuntherapien (CAR-T-Zellen, bispezifische Antikörper).

Fünf große randomisierte Studien vergleichen künftig Transplantation mit solchen Therapien:

• CARTITUDE-6: Cilta-cel (BCMA-CAR-T) vs. Dara-VRd + ASCT
• ELLEN: Elranatamab + Lenalidomid ohne Transplantation vs. Standard mit Transplantation
• TRIlogy-6: Ramantamig (trispezifischer Antikörper) + Dara vs. Standardsequenz mit ASCT
• DURGA-6: Dual-CAR-T (BCMA + CD19) vs. ASCT
• IMMAGINE-6: Anito-cel (BCMA CAR-T) vs. Standard mit ASCT

Ergebnisse aus der Rückfallbehandlung sind sehr ermutigend. Unter Cilta-Cel lag das progressionsfreie Überleben in der CARTITUDE-4-Studie nach 30 Monaten bei etwa 59 %. In der MajesTEC-3-Studie lag es unter Teclistamab plus Daratumumab nach 36 Monaten bei etwa 83 %. Diese Ergebnisse stammen allerdings aus der Behandlung eines Rückfalls und können nicht direkt auf die Erstbehandlung übertragen werden. Erste Studien bei neu diagnostizierten Patienten sind vielversprechend, aber noch klein, nicht randomisiert und nur kurz nachbeobachtet.

Welche Patienten werden künftig noch eine Hochdosis-Chemotherapie brauchen?

Mögliche Kandidaten laut Dr. Perrot:

• Patienten mit t(11;14)-Translokation (hypothetisch stärker empfindlich für Melphalan)
• Sehr hoch Risiko Myelom (z. B. biallelische TP53-Mutation, 2 oder mehr CGS Hochrisiko Merkmale, Plasmmazell-Leukämie)
• Patienten mit extramedullärer Erkrankung oder sehr hoher Tumorlast nach Induktion
• Situationen mit Antigenverlust (z. B. BCMA) – hier könnten dual-targeting-Ansätze wichtiger sein als Alkylation
• Patienten mit stark erschöpftem Immunsystem („immune cold marrow"), bei denen T-Zell-Therapien allein eventuell nicht ausreichen

Dr. Perrot betont, dass die Zukunft nicht einfach „Transplantation ja oder nein" heißen wird, sondern „Welcher Patient braucht welche Therapie?"

• Standardrisikopatienten mit anhaltender MRD-Negativität könnten künftig möglicherweise ohne Transplantation behandelt werden.
• Patienten mit sehr hohem Risiko könnten eventuell sowohl eine Transplantation als auch anschließend eine T-Zell-gerichtete Therapie benötigen.
• Bei bestimmten biologischen Merkmalen, etwa t(11;14), sehr hoher Tumorlast, extramedullärer Erkrankung oder BCMA-Verlust, könnte die Wahl der Behandlung stärker an der individuellen Krankheitsbiologie ausgerichtet werden.

Viele dieser Überlegungen sind derzeit noch Hypothesen und müssen in klinischen Studien bestätigt werden. Heute bleibt die autologe Stammzelltransplantation für geeignete Patienten der Standard; in Zukunft dürfte die Behandlung zunehmend durch MRD-Ergebnisse, genetische Risikofaktoren und die individuellen Merkmale der Erkrankung gesteuert werden.

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Dr. Charlotte Pawlyn: „Optimale Erhaltungstherapie im Jahr 2026"

Bei einer Erhaltungstherapie sind drei Fragen wichtig:

1. Welche Medikamente sind sinnvoll?
2. Wie lange sollte die Behandlung dauern?
3. Wie lässt sie sich an das individuelle Rückfallrisiko, Nebenwirkungen, Lebensqualität und die Wünsche der betroffenen Person anpassen?

Welche Medikamente?

Nach der erfolgreichen Erstbehandlung – oft mit Transplantation und weiterer Konsolidierung – soll die Erhaltungstherapie verbliebene Myelomzellen kontrollieren und ein erneutes Wachstum verhindern. Lenalidomid ist weiterhin das wichtigste Medikament in dieser Phase. In vielen Studien konnte gezeigt werden, dass Lenalidomid die Zeit bis zum Krankheitsfortschritt verlängert und auch das Gesamtüberleben verbessert.

Die Kombination aus Lenalidomid und Daratumumab gilt 2026 zunehmend als bevorzugter Standard. In der PERSEUS-Studie erhielten Patientinnen und Patienten im Vierfach-Arm beide Medikamente weiter. Bei messbarer Resterkrankung wurde die Kombination bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgeführt. Bei fehlender messbarer Resterkrankung wurde Daratumumab beendet, während Lenalidomid weitergegeben wurde. Diese Kombination führte zu tiefen und länger anhaltenden Remissionen und ist inzwischen auch in Großbritannien verfügbar.

Die AURIGA-Studie zeigte bei Personen mit messbarer Resterkrankung nach der Transplantation, dass Daratumumab zusätzlich zu Lenalidomid das PFS deutlich verbessert. Allerdings traten etwas häufiger Lymphopenien, leichte Infektionen und schwere Nebenwirkungen auf. Insgesamt war die zusätzliche Belastung jedoch begrenzt. Auch Lenalidomid plus Carfilzomib verlängerte in der FORTE-Studie das PFS.

Laut Dr. Pawlyn sind die Kombinationstherapien in der Erhaltung wirksamer als Einzelmedikamente. Dara + Len ist derzeit der am besten belegte und praktikabelste Standard.

Weitere Studien prüfen neue Immuntherapien, unter anderem bispezifische Antikörper, neue Immunmodulatoren und CAR-T-Zellen. Diese Behandlungen könnten die heutige Standardtherapie künftig ersetzen und möglicherweise zeitlich begrenzt eingesetzt werden.

Wie lange Erhaltungstherapie?

In vielen Studien war eine Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung vorgesehen. Für Lenalidomid konnte bisher kein sicherer Zeitpunkt gefunden werden, an dem ein Absetzen grundsätzlich unbedenklich ist. Die ENDURANCE-Studie zeigte bei Patientinnen und Patienten mit Standardrisiko keinen klaren Vorteil für das Gesamtüberleben bei unbegrenzter Therapie gegenüber einer zweijährigen Lenalidomid-Therapie.

Eine längere Behandlung kann mehr Durchfall, Müdigkeit und Neutropenie verursachen. Ein klar erhöhtes Risiko für weitere Krebserkrankungen wurde nicht gezeigt. Wenn Nebenwirkungen die Lebensqualität stark beeinträchtigen, kann ein Beenden oder Unterbrechen der Therapie sinnvoll sein.

Individuelle Anpassung

Bei hohem Risiko, insbesondere bei sogenannten „Double-Hit"-Veränderungen oder anderen anerkannten Hochrisikomerkmalen, profitieren Betroffene wahrscheinlich von einer intensiveren Konsolidierung und einer Kombination mehrerer Erhaltungsmedikamente (z. B. Studien MUK9, IFM, CONCEPT).

Interessanterweise profitierten in manchen Analysen auch Patienten mit „Single-Hit"-Erkrankung besonders von Lenalidomid-Erhaltung. Man solle sie also nicht untertherapieren.

Bei Standardrisiko, fehlender messbarer Resterkrankung und deutlichen Nebenwirkungen kann nach etwa zwei bis drei Jahren eher über ein Absetzen gesprochen werden. Bei Hochrisikomerkmalen oder weiterhin messbarer Resterkrankung sollte die Behandlung möglichst fortgeführt werden.

Für ältere, nicht-transplantationsgeeignete Patienten laufen Studien, die prüfen, ob man die Erhaltung früher beenden kann, wenn MRD-negativ ist (z. B. MY13, UKIFIT, HOVON174).

Auch die Lebensqualität und die persönlichen Wünsche sind entscheidend. Studien zeigen, dass sich die Lebensqualität nach dem Absetzen verbessern kann und viele Menschen eine behandlungsfreie Zeit schätzen. Gleichzeitig sind ein längeres rückfallfreies und Gesamtüberleben für die meisten weiterhin besonders wichtig.

Dr. Pawlyns Fazit für 2026:

• Standard-Erhaltung: Lenalidomid + Daratumumab
• Dauer: individuell, oft bis Progression, aber mit niedriger Schwelle zum Stoppen nach 2–3 Jahren bei guter Verträglichkeit, MRD-Negativität und ohne Hochrisiko-Merkmale
• Hochrisiko-Patienten: intensive Konsolidierung und Mehrfach-Erhaltung bis Progression
• Bis 2030: Immuntherapien in der Erhaltung könnten zeitlich begrenzte Strategien ermöglichen.

Auf die Frage, warum sie nicht Len + Proteasominhibitor (z. B. Carfilzomib) bevorzugt, sagte sie: Die Daten aus FORTE seien überzeugend, aber Dara + Len sei im Alltag einfacher umzusetzen und gut verträglich.

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Dr. Roberto Mina: „Heilungsorientierte Behandlungsstrategie für Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom"

Das multiple Myelom galt lange als unheilbar. Dennoch gab es auch vor der Immuntherapie-Ära Patienten, die sehr lange Remissionen erreichten. Beispiel Daten aus Emory: Von mit VRD, Hochdosis-Melphalan, Transplantation und Erhaltung behandelten Patienten erreichten etwa 20 % eine Remission von mindestens 10 Jahren. Dr. Mina fragt: Können wir diese Patienten als „geheilt" betrachten?

Durch moderne Immuntherapien sind lange Remissionen zur Norm geworden. In PERSEUS sind über 80 % der Patienten nach sechs Jahren noch am Leben und ohne Krankheitsfortschritt. Auch bei stark vorbehandelten Patienten (z. B. CARTITUDE-1) war ein Drittel nach einer einzigen CAR-T-Infusion nach vielen Jahren noch progressionsfrei.

Neue Definition von „Heilung"

Die IMS/IMWG hat eine vorläufige Definition für eine Heilung beim multiplen Myelom vorgeschlagen, mit drei Säulen:

1. Nicht nachweisbare Krankheit: MRD-Negativität bei 10⁻⁶ im Knochenmark und in der Bildgebung
2. Mindestens 5 Jahre anhaltend (mit mindestens 4 Messungen)
3. Ohne laufende Therapie

Aktuell erreichen in Quadruple-Studien etwa 50–70 % der Patienten eine MRD-Negativität bei 10⁻⁶. Davon können 30–50 % diese MRD-Negativität für mindestens zwei Jahre unter Therapie erhalten. Das bedeutet: Es gibt noch Luft nach oben.

Wie könnte eine Heilungsstrategie aussehen?

Dr. Mina nannte drei Ziele:

1. 100 % MRD-Negativität erreichen
2. MRD-Negativität nachhaltig erhalten
3. Zeitlich begrenzte Therapie

Erste kleinere Studien (z. B. GMMG-HD10/MajesTEC-5, IMMUNOPLANT) zeigen, dass mit Immuntherapien (bispezifische Antikörper, CAR-T) MRD-Negativitätsraten von nahezu 100 % möglich sind. In MajesTEC-5 (Teclistamab + Dara-Len) wurden alle auswertbaren Patienten MRD-negativ.

Es ist nicht nur wichtig, eine sehr tiefe Remission zu erreichen (MRD-Negativität), sondern diese auch über längere Zeit aufrechtzuerhalten. In der EMN17/PERSEUS-Studie zeigte sich: Patientinnen und Patienten, die mindestens zwei Jahre lang MRD-negativ blieben, hatten ein hervorragendes Ergebnis. Nach vier Jahren lebten 95 % von ihnen noch ohne Krankheitsfortschritt. Diese Daten werden durch längere Nachbeobachtungen weiter bestätigt.

Allerdings erreicht etwa ein Drittel der Betroffenen diese anhaltende MRD-Negativität nicht – entweder weil sie sie gar nicht erreichen oder weil sie sie nicht dauerhaft aufrechterhalten können. Das betrifft einen erheblichen Teil der Patienten, besonders solche mit Hochrisiko-Erkrankung. Trotz Verbesserungen, wie sie zum Beispiel in der aktualisierten OPTIMUM-Studie gezeigt wurden, liegt das mediane progressionsfreie Überleben bei Hochrisiko-Patienten selbst unter kontinuierlicher Therapie weiterhin bei etwa sechs Jahren.

Daraus folgt: Für Patienten, die keine anhaltende MRD-Negativität erreichen oder ein hohes Risiko haben, ist es möglicherweise nicht die beste Strategie, von der Induktion über die Konsolidierung bis zur Erhaltung durchgehend dieselben Medikamente zu geben. Stattdessen könnten neue Immuntherapien helfen, die Myelomzellen über verschiedene Wirkmechanismen und Zielstrukturen anzugreifen. Das Ziel wäre ein sequenzieller Ansatz: den Patienten in eine tiefe Remission bringen, diese aufrechterhalten und die Therapie dann beenden.

Mehrere Studien testen bereits solche Konzepte. Ein Beispiel ist die TIRex-Studie, die eine „Gesamt-Immuntherapie" untersucht: In der Induktion werden verschiedene neue Wirkstoffe kombiniert, die unterschiedliche Zielstrukturen auf den Myelomzellen angreifen (z. B. BCMA, GPRC5D, FC-Rezeptor). Das Ganze ist intensiv, aber zeitlich begrenzt angelegt. Dies ist bisher ein Konzeptnachweis, könnte aber ein Weg sein, um mehrere Ziele gleichzeitig zu erreichen.

Ein weiterer wichtiger Punkt ist die begrenzte Therapiedauer. Lange Zeit galt das Prinzip „Behandlung bis zum Krankheitsfortschritt". Die ENDURANCE-Studie zeigt jedoch: Eine unbegrenzte Lenalidomid-Gabe bringt im Vergleich zu einer fest begrenzten Therapie keinen klaren Vorteil für das Gesamtüberleben und nur einen modesten Vorteil für das progressionsfreie Überleben. Auch in EMN17/PERSEUS wird Daratumumab bei den meisten Patienten aufgrund des MRD-Status wieder abgesetzt. Selbst Patienten, die die Therapie wegen Nebenwirkungen komplett beenden mussten, hatten teilweise sehr gute Verläufe. Das bedeutet: „Behandlung bis zum Fortschreiten" ist kein festes Gesetz mehr.

In diesem Zusammenhang könnten früh eingesetzte Immuntherapien – entweder CAR-T-Zellen oder bispezifische Antikörper – dazu beitragen, MRD-Negativität früh zu erreichen und dies in einem zeitlich begrenzten Rahmen zu tun. CAR-T-Zellen sind von ihrem Konzept her eine fest begrenzte Behandlung; aber auch bispezifische Antikörper könnten helfen, einige Toxizitäten und Infektionen im Verlauf zu vermeiden.

Erste Daten aus Studien wie CARTITUDE-2 und MajesTEC-4 zeigen bei neu diagnostizierten Patienten, dass höhere MRD-Negativitätsraten über die Zeit aufrechterhalten werden können. Dies ist natürlich noch ein Konzeptnachweis, bildet aber eine gute Grundlage für die großen Phase-3-Studien, deren Ergebnisse hoffentlich in den nächsten 2–3 Jahren vorliegen. Studien wie CARTITUDE-5 (Cilta-cel vs. VRd), CARTITUDE-6 (Cilta-cel vs. ASCT) und die IFM-ELLEN-Studie (Elranatamab vs. DR) stellen das Paradigma der Behandlung bis zum Fortschreiten infrage – teilweise sogar mit Zweifachkombinationen – und könnten hoffentlich zu fest begrenzten Therapieansätzen auch in der klinischen Praxis führen.

Fazit:

Heute können die meisten Menschen mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit modernen Kombinationstherapien sehr lange Krankheitskontrollen erreichen. Diese Therapien nutzen verschiedene Wirkmechanismen, teilweise auch eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation, und werden oft über längere Zeit gegeben.

Wenn das Ziel eine mögliche Heilung sein soll, reichen lange Remissionen allein aber nicht aus. Entscheidend ist, dass möglichst viele Patientinnen und Patienten eine sehr tiefe Remission erreichen, bei der keine Myelomzellen mehr nachweisbar sind (MRD-Negativität bei 10⁻⁶). Diese MRD-Negativität muss über einen längeren Zeitraum anhalten und sollte es ermöglichen, die Therapie irgendwann ganz zu beenden.

Neue Immuntherapien, insbesondere solche, die die eigenen T-Zellen gegen die Myelomzellen richten (wie CAR-T-Zellen oder bispezifische Antikörper), haben das Potenzial, genau diese Ziele zu erreichen: sehr tiefe und anhaltende MRD-Negativität bei gleichzeitiger Begrenzung der Behandlungsdauer.

Allerdings gibt es noch wichtige offene Fragen:

• Brauchen Patienten mit Standardrisiko und Patienten mit Hochrisiko-Erkrankung unterschiedliche Strategien, um eine Heilung zu erreichen?
• Was bedeutet „Heilung" bei älteren und gebrechlichen Patienten? Reicht hier vielleicht eine „funktionelle Heilung" mit einer schonenderen Therapie, anstatt sehr intensiver Ansätze?
• Ist eine MRD-Negativität bei 10⁻⁶ wirklich gleichbedeutend mit Heilung, oder spielt das verbleibende eigene Immunsystem doch eine wichtige Rolle, um eventuell verbliebene Krankheitszellen zu kontrollieren?

Diese Fragen werden Gegenstand zukünftiger Forschung und Diskussionen sein.

Auf die Frage, welches Behandlungsschema in seiner Abteilung für transplantationsgeeignete, fitte Patienten außerhalb von klinischen Studien empfohlen wird, antwortete Dr. Mina:

• Sie verwenden das PERSEUS-Schema: Dara-VRd (Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason) in der Induktion, gefolgt von Hochdosis-Melphalan mit autologer Stammzelltransplantation. Dies sei das Regime, das bisher die besten Ergebnisse geliefert hat, und daher ihr bevorzugter Standard.
• Zur Erhaltungstherapie wurde traditionell oft nur Lenalidomid als Einzelmedikament gegeben. Aufgrund der überzeugenden PERSEUS-Daten wird aber zunehmend die Kombination aus Lenalidomid plus Daratumumab diskutiert. Wichtig sei dabei, dass dies nicht automatisch eine Dauertherapie bis zum Fortschreiten bedeute, da viele Patienten Daratumumab aufgrund ihres MRD-Status wieder absetzen können.
• Auch eine fest begrenzte Dauer der Erhaltungstherapie, gekoppelt an den MRD-Status (ähnlich wie in PERSEUS und gestützt durch Daten aus der ENDURANCE-Studie), halte Dr. Mina für eine realistische und vielversprechende Option.

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Dr. Philippe Moreau: „Zukünftige Entwicklungen und Herausforderungen"

Dr. Moreau beschreibt die großen Herausforderungen und Zukunftsperspektiven für die Behandlung des multiplen Myeloms.

1. Lebenserwartung als Ziel: 16–25 Jahre Überleben?

Ein erster wichtiger Punkt ist die Gesamtüberlebenszeit. In der Allgemeinbevölkerung ohne multiples Myelom liegt die verbleibende Lebenserwartung mit 60 Jahren bei etwa 25 Jahren, mit 70 Jahren bei etwa 17 Jahren. Dieses Niveau sollte auch für Myelom-Patienten angestrebt werden.

Bis etwa 2020 erhielten Patienten oft 5–7 Therapielinien. Für Patienten, die 2026 diagnostiziert werden, wird erwartet, dass sie nur noch zwei Therapielinien benötigen. Die Frage ist nun: Können wir damit ein Gesamtüberleben von 20–25 Jahren erreichen?

Aktuelle Daten zeigen vielversprechende Ergebnisse:

• Bei transplantationsgeeigneten Patienten wird mit dem PERSEUS-Schema ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von etwa 17 Jahren erwartet.
• Bei nicht-transplantationsgeeigneten Patienten führen Vierfachkombinationen (z. B. in den Studien IMROZ, CEPHEUS, BENEFIT) zu einem erwarteten medianen progressionsfreien Überleben von etwa 100 Monaten und einem Gesamtüberleben von über 10 Jahren.

Die große Herausforderung besteht nun darin, die optimale Reihenfolge der Therapien zu finden: Welche Erstlinientherapie und welche Zweitlinientherapie ergeben zusammen die beste Langzeitprognose?

Beispiele für Zweitlinienoptionen:

• CARTITUDE-4: Cilta-cel nach einer Vortherapie zeigte sehr gute Ergebnisse, aber nur 15 % der Patienten waren Dara-refraktär und niemand über 80 Jahre – also nicht vollständig repräsentativ für die heutige Population.
• MajesTEC-3: Teclistamab + Dara beim ersten Rückfall zeigte ein herausragendes progressionsfreies Überleben, aber nur 5 % der Patienten hatten zuvor Dara erhalten.
• MajesTEC-9: Teclistamab allein im Rückfall vs. Standardtherapie; hier waren 74 % der Patienten Dara- und Len-refraktär und 30 % über 75 Jahre. Die Ergebnisse waren vielversprechend.

Es muss also weiter an der optimalen Therapiesequenz gearbeitet werden, um das Gesamtüberleben zu maximieren.

2. MRD muss in der Routine etabliert werden

Eine zweite große Herausforderung ist die systematische Nutzung von MRD-Tests außerhalb von klinischen Studien. MRD wird von Behörden wie der FDA bereits als Endpunkt für beschleunigte Zulassungen akzeptiert.

Es gibt bereits Studien, die vorschlagen, ein Medikament (z. B. Daratumumab) in der Erhaltungstherapie abzusetzen, wenn eine anhaltende MRD-Negativität vorliegt. Der Standard in vielen Ländern könnte künftig das PERSEUS-Schema sein, was bedeutet, dass MRD-Tests routinemäßig eingesetzt werden müssen, um die Therapiedauer anzupassen.

Zwei Hauptmethoden stehen zur Verfügung:

• NGS (Next Generation Sequencing): sehr sensitiv, aber nicht überall verfügbar und technisch anspruchsvoll.
• Flow-Zytometrie (NGF): gut standardisiert.

Die flächendeckende Einführung von MRD-Tests in allen Laboren sei eine große, aber notwendige Aufgabe.

3. Neue Immuntherapien früh einsetzen – und die Transplantation herausfordern

Eine dritte Herausforderung ist der frühe Einsatz neuer Immuntherapien und die Frage, welche Rolle die autologe Stammzelltransplantation (ASCT) künftig spielt.

Mögliche Ansätze:

• Bispezifische Antikörper in der Erhaltung: In der MajesTEC-4-Studie erhalten Patienten in der Erhaltung Teclistamab allein oder mit Lenalidomid. In der Sicherheitsphase erreichten alle Patienten eine MRD-Negativität von 100 %. Eine ähnliche Studie mit Elranatamab (MAGNETISMM-7) läuft.
• Bispezifische Antikörper in der Induktion vor Transplantation: In der MajesTEC-5-Studie erhielten Patienten sechs Zyklen Teclistamab + Lenalidomid + Daratumumab vor der Transplantation. Alle Patienten erreichten eine MRD-Negativität von 10⁻⁶.
• AUGMMENT-Studie: Wird den PERSEUS-Standard mit zusätzlicher bispezifischer Therapie vor und nach der Transplantation vergleichen.

Gleichzeitig wird die Transplantation selbst infrage gestellt:

• MIDAS: Nach Vierfach-Induktion (Isa-KRd) und Erreichen von MRD-Negativität wird Konsolidierung mit oder ohne ASCT verglichen. Bisher gibt es keinen Unterschied in der MRD-Negativität vor Erhaltungsbeginn zwischen den Gruppen. PFS-Daten stehen noch aus.
• CARTITUDE-6: Cilta-cel vs. ASCT nach Vierfach-Induktion (Ergebnisse erwartet 2028).
• DURA-6: Dual-CAR-T (BCMA + CD19) vs. ASCT.
• ELLEN: Bispezifischer Antikörper (Elranatamab) + Len ohne Transplantation vs. Standard mit ASCT (bereits 500 Patienten eingeschlossen).

Für nicht-transplantationsgeeignete Patienten:

• CARTITUDE-5: CAR-T vs. Standard (z. B. VRD).
• MajesTEC-7 / MAGNETISMM-6: Dara + Len + Teclistamab bzw. Elranatamab vs. Standard (z. B. MAIA: Dara-Rd).
• Trilogy-7: Trispezifischer Antikörper (Ramantamig) + Dara vs. Vierfach- oder Dreifachtherapie.

Dr. Moreau weist darauf hin, dass künftig möglicherweise nur noch zwei Medikamente (z. B. Teclistamab + Dara) ausreichen könnten, und nicht mehr die alten Wirkstoffe wie Bortezomib oder Lenalidomid. In der laufenden Trilogy-7-Studie werde beispielsweise eine Zweifachkombination mit einem trispezifischen Antikörper plus Daratumumab mit Vierfach- oder Dreifachtherapien verglichen.

Er fragt: Warum so viele, potenziell sehr teure Medikamente verwenden? Als Beispiel nennt er die Kombination aus Teclistamab plus Daratumumab – eine einfache Zweifachkombination. In der IFM-2021-01-Teclille-Phase-2-Studie (vorgestellt auf ASH im Vorjahr) erhielten sehr alte Patienten (Medianalter 73 Jahre) Teclistamab plus Daratumumab. Die Ergebnisse waren herausragend: 100 % der Patienten sprachen an, und alle auswertbaren Patienten erreichten eine MRD-Negativität bei 10⁻⁶. Auch die Daten zu progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben seien sehr vielversprechend.

Dr. Moreau betont: „Vielleicht müssen wir nicht für alle Patienten die ‚Atombombe' einsetzen." Die aktuelle Herausforderung bestehe nun darin, die optimale Kombination z. B. für ältere Patienten zu finden.

4. Hochrisiko-Myelom anders behandeln

Eine vierte Herausforderung ist die Behandlung von Hochrisiko-Patienten. Diese sollten nach Meinung Dr. Moreaus anders behandelt werden und benötigen eigene, gezielte klinische Studien.

• Auch mit dem PERSEUS-Schema profitieren Hochrisiko-Patienten weniger als Standardrisiko-Patienten.
• In Studien wie IMROZ, CEPHEUS und BENEFIT ist das Ergebnis bei Hochrisiko-Patienten trotz Vierfachtherapie nicht so gut wie bei Standardrisiko.

Es brauche also spezielle Strategien und Studien für diese Gruppe.

5. Gebrechlichkeit (Frailty)

Eine fünfte Herausforderung ist die Unterscheidung zwischen gebrechlichen und nicht-gebrechlichen Patienten. Nicht alle nicht-transplantationsgeeigneten Patienten seien gleich.

• Es gebe viele verschiedene Frailty-Scores, die vereinheitlicht werden müssten.
• Es brauche gezielt Studien für gebrechliche Patienten.
• Beispiel: IFM 2017 verglich bei sehr alten, gebrechlichen Patienten (Medianalter 81 Jahre) eine angepasste Dara-Len-Therapie (weniger Dexamethason, reduzierte Len-Dosis) mit einer Standardtherapie. Ergebnis: Verbesserungen im PFS und im Gesamtüberleben.

Geplante Studien wie IFM/PETHEMA Philae vergleichen angepasste Dara-Rd-Therapien mit bispezifischen Antikörpern + Dara bei älteren, unfit-Patienten.

6. Hochrisiko-smoldering Myelom früh behandeln

Dr. Moreau sprach zuletzt über die Behandlung von hochriskantem smoldering multiplem Myelom (SMM):

• Hochrisiko-SMM wird aktuell über die 2-20-20-Regel definiert (plus ggf. Hochrisiko-Zytogenetik).
• Bisher ist nur Daratumumab (auf Basis der Aquila-Studie) zugelassen, die Ergebnisse seien aber suboptimal.

Neue Studien testen Immuntherapien bei Hochrisiko-SMM:

• LINKER-SMM: Linvoseltamab → alle Patienten MRD-negativ.
• Teclistamab vs. Len-Dex: 100 % Ansprechraten, 100 % MRD-negativ, erster PFS-Vorteil schon bei kurzer Nachbeobachtung.
• ERASMM: Elranatamab für zwei Jahre → 100 % Ansprechraten, fast alle MRD-negativ.
• CAR-PRISM: CAR-T-Therapie bei Hochrisiko-SMM → sehr gute PFS- und OS-Daten.

Zukünftig könnten genomische Signaturen helfen, diejenigen SMM-Patienten zu identifizieren, die wirklich eine frühe Behandlung benötigen, während andere vielleicht nie progressieren.

Die Entwicklung der Myelom-Behandlung:

• Vor 2014: Behandlung erst bei symptomatischer Erkrankung.
• Ab 2014: Behandlung bei „SLiM-CRAB"-Kriterien, also vor Anämie oder Knochenläsionen.
• In Zukunft: Behandlung bereits bei Hochrisiko-SMM mit neuen Immuntherapien, basierend auf Genomik und Krankheitsdynamik.

Am Ende könnten nur noch zwei Kategorien bleiben: multiples Myelom oder kein multiples Myelom.