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Dr. Krina Patel: "CAR-T-Zelltherapie"

Dr. Krina Patel argumentiert, dass CAR-T-Zelltherapien bei geeignetem Rückfall des multiplen Myeloms idealerweise bereits in der frühen Behandlungsphase, insbesondere beim ersten Rückfall, eingesetzt werden sollten. Ihrer Ansicht nach bietet CAR-T derzeit die beste Möglichkeit, eine tiefe und anhaltende Remission zu erreichen und den Patienten anschließend eine längere therapiefreie Zeit zu ermöglichen.

Warum CAR-T früh einsetzen?

Dr. Patel nennt drei Hauptgründe:

Maximale frühe Tumorreduktion und Zeit zurückgewinnen

Mit CAR-T lässt sich die Krankheitslast sehr schnell und tief reduzieren. Bei CARTITUDE-4 waren bereits nach 56 Tagen 48 % der Patienten MRD-negativ. Insgesamt erreichten 62 % eine MRD-Negativität im Vergleich zu nur 18 % unter Standardtherapie. Diese frühe, tiefe Remission ist wichtig, um dem Patienten anschließend eine längere Zeit ohne Behandlung zu ermöglichen.

Einmalige „immunologische Neustart"-Chance

Vor der CAR-T-Gabe erhalten Patienten eine kurze Chemotherapie (Lymphodepletion), die nicht nur das Immunsystem vorübergehend herunterreguliert, sondern auch die Umgebung für die CAR-T-Zellen günstiger macht. Die CAR-T-Zellen werden nur einmal infundiert, vermehren sich im Körper und führen zu einer grundlegend anderen Art des Immunangriffs als eine kontinuierliche Antikörpertherapie. Dies geht mit einer deutlich besseren Lebensqualität einher: In Studien berichteten Patienten nach 12 Monaten über eine um mehr als 11 Punkte bessere Lebensqualität im Vergleich zur Standardtherapie (-1,5 Punkte).

Überleben und Langzeitbetreuung als Teil der Strategie

Nach erfolgreicher CAR-Therapie können Patienten in spezielle Nachsorgeprogramme („Survivorship Clinics") wechseln, in denen die Erholung des Immunsystems, Impfungen, Infektionsvorbeugung und mögliche Spätfolgen überwacht werden. Dies ist ein wichtiger Fortschritt, den es zuvor beim multiplen Myelom in dieser Form nicht gab.

Wichtige Studien: CARTITUDE-4 und KarMMa-3

Die CARTITUDE-4-Studie untersuchte Cilta-cel bei Patienten mit 1–3 Vortherapien, die bereits Lenalidomid erhalten hatten. Im Vergleich zur Standardtherapie zeigte Cilta-cel ein deutlich besseres progressionsfreies Überleben. Besonders Patienten, die nur eine Vortherapie hatten (also im zweiten Behandlungsabschnitt), profitierten am stärksten mit sehr langen Remissionen. Es gibt zwar noch keinen medianen PFS-Wert, aber die Langzeitdaten zeigen, dass ein früher Einsatz mit besseren Ergebnissen verbunden ist.

Ähnlich positive Daten gibt es für Ide-cel aus der KarMMa-3-Studie, die bei Patienten in der 3.–5. Therapielinie durchgeführt wurde. Auch hier war die CAR-Therapie der Standardtherapie deutlich überlegen, selbst bei Patienten, die bereits gegen Daratumumab resistent waren. Besonders ältere und gebrechliche Patienten profitierten von der einmaligen Behandlung mit anschließender therapiefreier Zeit.

Tumor-Mikroumgebung: Warum früher besser ist

Dr. Patel verweist auf Daten, die zeigen, dass die Tumor-Mikroumgebung (TME) bei Patienten mit weniger Vortherapien „immunologisch fitter" ist: mehr funktionierende T-Zellen, bessere Antigenpräsentation und stärkere kostimulatorische Signale. Das bedeutet, dass CAR-T-Zellen in früheren Therapielinien unter besseren Bedingungen arbeiten können, was zu längeren Remissionen führt.

Bridging- und Holding-Therapie: Den Weg zu CAR-T sichern

Ein häufiges praktisches Problem ist die Zeit zwischen Entscheidung für CAR-T und der tatsächlichen Infusion (wegen Genehmigungsverfahren, T-Zell-Sammlung, Herstellung). Dr. Patel betont, dass ein früher Verweis auf CAR-T wichtig ist, weil dann noch mehr wirksame „Holding"- oder „Bridging"-Therapien zur Verfügung stehen, um die Krankheit bis zur CAR-T-Gabe zu kontrollieren.

• Holding-Therapie: Wird vor der T-Zell-Sammlung gegeben, um die Krankheit zu kontrollieren, ohne die T-Zellen zu stark zu schädigen (z. B. Anti-CD38-Antikörper wie Daratumumab, gegebenenfalls in Kombination mit Pomalidomid oder Carfilzomib).
• Bridging-Therapie: Wird während der Herstellungszeit gegeben, um die Krankheit weiter zu kontrollieren. Wenn Patienten auf die erste Bridging-Therapie nicht ansprechen, kann z. B. Talquetamab (ein GPRC5D-bispezifischer Antikörper) eingesetzt werden.

Wichtig ist: Je früher der Patient für CAR-T vorgestellt wird, desto mehr Optionen gibt es, die Krankheit zu kontrollieren, ohne die T-Zell-Qualität zu beeinträchtigen.

Nächste Generation von CAR-T-Zellen

Derzeit werden neue CAR-T-Plattformen entwickelt, die ebenfalls sehr tiefe Remissionen zeigen:

• Anito-cel (IMMAGINE-1-Studie)
• Arlo-cel (zielt auf GPRC5D statt BCMA)
• Durga-1/4 (duale CAR-T, die sowohl BCMA als auch CD19 angreift)
• In-vivo-CAR-T (z. B. inMMyCAR, bei der die CAR-T-Zellen direkt im Körper erzeugt werden)

Diese Therapien befinden sich teilweise noch in frühen Studienphasen, zeigen aber bereits vielversprechende Ansprechraten und MRD-Negativität. Studien, die CAR-T bereits in der Erstlinie oder beim ersten Rückfall mit Standardtherapien vergleichen, laufen derzeit.

Hochrisiko-Patienten: Brauchen sie mehr als nur CAR-T?

Auch Hochrisiko-Patienten profitieren von CAR-T, aber ihre Remissionen sind oft kürzer als bei Standardrisiko-Patienten. Dr. Patel wirft die Frage auf, ob diese Patienten möglicherweise von zusätzlichen Therapien nach CAR-T profitieren könnten, z. B. einer zeitlich begrenzten Erhaltungstherapie mit einem anderen Wirkmechanismus (z. B. Mezigomide oder ein bispezifischer Antikörper gegen ein anderes Ziel wie GPRC5D). Solche Strategien werden derzeit in Studien untersucht.

Fazit von Dr. Patel

• CAR-T gehört für geeignete Patienten beim ersten Rückfall eingesetzt, bevor die Krankheitsbiologie und die Therapielast die Möglichkeiten einschränken.
• Ein früher Verweis sichert mehr Optionen für Holding- und Bridging-Therapien und schützt die T-Zell-Qualität.
• Die Sequenz ist entscheidend: Holding-Therapie während der Genehmigungsphase, frühe T-Zell-Sammlung, dann Bridging zur Krankheitskontrolle vor der Infusion.
• Die CAR-T-Plattform erweitert sich zunehmend auf neue Ziele (GPRC5D), duale Targets und In-vivo-Ansätze.
• Für eine mögliche Heilung sind MRD-Negativität, Zeit ohne Therapie und eine Erholung des Immunsystems entscheidend – und genau das bietet CAR-T derzeit am besten.

Fragen an Dr. Patel

1. Wie wählen Sie in der Praxis die optimale Bridging-Therapie?

Dr. Patel: In der Regel beginnt sie mit einer Holding-Therapie, während die Genehmigung und die T-Zell-Sammlung organisiert werden. Häufig verwendet sie Daratumumab-basierte Therapien (z. B. Dara-Pomalidomid), weil sie gut verträglich und einfach einzunehmen sind. Bei Hochrisiko-Patienten setzt sie auch Carfilzomib-basierte Therapien ein. Seit Verfügbarkeit von Iberdomide verwendet sie teilweise Dara-Iberdomide sowohl als Holding- als auch als Bridging-Therapie. Wenn Patienten nicht auf die erste Bridging-Therapie ansprechen, wechselt sie auf Talquetamab.

2. Verwenden Sie nach CAR-T eine Erhaltungstherapie?

Dr. Patel: Bei den meisten Patienten macht sie keine Erhaltungstherapie nach CAR-T. Bei funktionellen Hochrisiko-Patienten oder echten Hochrisiko-Patienten, die auf die Bridging-Therapie nicht gut ansprachen und keine anderen Optionen mehr haben, hat sie in Einzelfällen eine Erhaltung mit Elotuzumab-Pomalidomid-Dexamethason in niedriger Dosis versucht. Auch Talquetamab wurde bei einigen Patienten eingesetzt, wenn sie zuvor noch keinen GPRC5D-Antikörper erhalten hatten. Insgesamt bleibt CAR-T aber bei den meisten Patienten eine alleinige, zeitlich begrenzte Therapie.

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Dr. Rakesh Popat: "Kombinationstherapien"

In Dr. Popats Vortrag geht es um die Frage, an welcher Stelle im Behandlungsschema des multiplen Myeloms – insbesondere in der Zweitlinienbehandlung – neue, auf BCMA und GPRC5D abzielende Therapien, vor allem bispezifische Antikörper in Kombinationen sowie die neuen CELMoD-Medikamente Mezigomid und Iberdomid in Kombination, eingesetzt werden sollten.

Wichtige Studien und Ergebnisse

MajesTEC-3: Teclistamab + Daratumumab

Die MajesTEC-3-Studie untersuchte Teclistamab in Kombination mit Daratumumab bei Patienten mit 1–3 Vortherapien. Patienten, die bereits gegen einen CD38-Antikörper refraktär waren, wurden ausgeschlossen. Nur 5 % der Teilnehmer hatten zuvor einen CD38-Antikörper erhalten, und keiner davon war refraktär.

Die Ergebnisse waren beeindruckend:

• Progressionsfreies Überleben (PFS): 83 % der Patienten waren nach 36 Monaten noch ohne Krankheitsfortschritt. Die PFS-Kurve zeigt ab dem 6. Monat ein mögliches Plateau, was auf sehr lang anhaltende Remissionen hindeutet.
• Gesamtüberleben: Es zeigte sich ein klarer Überlebensvorteil. Ein früher Crossover-Effekt in der Studie wurde beobachtet, der teilweise auf Infektionstodesfälle während der COVID-19-Pandemie zurückzuführen war – 9 von 12 verstorbenen Patienten hatten keine Immunglobulin-Ersatztherapie (IVIG) erhalten.
• Hochrisiko-Patienten: Auch diese Gruppe profitierte stark mit 79 % PFS nach 36 Monaten (im Vergleich zu 90 % bei Standardrisiko).

Eine offene Frage war, ob diese Kombination auch bei CD38-refraktären Patienten funktioniert. Dazu gibt es nun Daten aus der kleineren TRIMM-2-Studie (median 5 Vortherapien, 77 % mit vorheriger CD38-Exposition, Mehrheit refraktär):

• Die Ansprechraten waren in der Gesamtgruppe und bei CD38-refraktären Patienten nahezu identisch.
• Das mediane PFS betrug 26,3 Monate für alle Patienten und 17 Monate für die CD38-refraktäre Gruppe. Zum Vergleich: Bei Teclistamab als Monotherapie in der MajesTEC-1-Studie (ebenfalls stark vorbehandelte Patienten) lag das mediane PFS bei etwa 11 Monaten.

MajesTEC-9: Teclistamab als Monotherapie

MajesTEC-9 untersuchte Teclistamab allein als Monotherapie bei Patienten, die bereits einen CD38-Antikörper und Lenalidomid erhalten hatten (79 % Lenalidomid-refraktär, 85 % CD38-refraktär). PFS ist 69 % nach 18 Monaten und Gesamtüberleben ebenfalls verbessert. Infektionen waren häufig, wie bei bispezifischen Antikörpern zu erwarten.

MONUMENTAL-3: Talquetamab (GPRC5D) + Daratumumab ± Pomalidomid

Talquetamab, ein GPRC5D-gerichteter bispezifischer Antikörper, wurde in Kombination mit Daratumumab und Pomalidomid bzw. nur mit Daratumumab untersucht und mit der Standardtherapie verglichen:

• Beide Kombinationen zeigten deutliche Verbesserungen im PFS und Gesamtüberleben.
• Nebenwirkungen: Die Dreifachkombination (Tal + Dara + Pom) führte zu mehr schwerer Neutropenie (76 % vs. 29 % bei Tal + Dara), verursacht hauptsächlich von Pomalidomid. Typische GPRC5D-Nebenwirkungen wie Geschmacksveränderungen, Haut- und Nagelveränderungen traten auf. Ataxie und Gleichgewichtsstörungen wurden bei 10–16 % der Patienten beobachtet.

Weitere laufende Studien mit bispezifischen Antikörpern

• MONUMENTAL-6 (noch nicht publiziert, nur Pressemitteilung): Zeigt sehr beeindruckende PFS-Vorteile für Kombinationen Teclistamab+Talquetamab und Talquetamab+Pomalidomid im Vergleich zur Standardtherapie.
• MAGNETISMM-5 (Elranatamab Monotherapie vs. DPd): Der primäre Endpunkt wurde erreicht.
• CERVINO (Drittlinie, Etentamig vs. Kd/EloPd/SVd): Zeigt ebenfalls eine PFS-Verbesserung.

CELMoDs: Mezigomide in der SUCCESSOR-2-Studie

Mezigomide, ein neuer CELMoD, wurde in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Mezi-Kd) im Vergleich zu Kd allein getestet:

• Sehr refraktäre Population (86 % anti-CD38- und IMiD-refraktär).
• PFS: Signifikante Verbesserung für die Dreifachkombination.
• Gesamtüberleben: Zum Zeitpunkt der Analyse noch kein signifikanter Unterschied, Langzeitdaten stehen aus.
• Nebenwirkungen: Deutlich mehr schwere Neutropenie unter Mezi-Kd (60 % Grad 4 vs. 9 % unter Kd allein).

Dr. Popats persönliche Einschätzung für Leitlinien

Dr. Popat betont, dass dies seine persönliche Meinung ist, nicht die offiziellen Leitlinien:

Für CD38-naive oder -sensitive Patienten in der Zweitlinie sollten BCMA-gerichtete Therapien im Vordergrund stehen:

• Teclistamab allein
• Teclistamab + Daratumumab
• Talquetamab + Daratumumab ± Pomalidomid
• Mezi-Kd
• (Zukünftig möglicherweise auch Kombinationen wie Tec+Tal, Elranatamab, Iber-Dara-Dex – Daten noch ausstehend)

Für CD38-refraktäre Patienten kommen nicht-Daratumumab-haltige Kombinationen infrage:

• Bevorzugt: Teclistamab allein, Talquetamab + Pomalidomid, Mezi-Kd, (Tec+Tal, Elranatamab – Daten noch ausstehend)
• Möglich: Teclistamab + Daratumumab oder Talquetamab + Daratumumab, basierend auf TRIMM-2-Daten, wenn mindestens 90 Tage seit der letzten CD38-Gabe vergangen sind.

Cilta-Cel und Bela-Kombinatonen bleiben weiter als auch bevorzugte Optionen.

Auswahl der Therapie nach Patientenmerkmalen

Dr. Popat schlägt vor, die Therapieentscheidung nicht nur nach CD38-Status, sondern auch nach weiteren Faktoren zu treffen:

• Hochrisiko-Patienten: Sehr gute Daten für Tec+Dara und Tec+Tal – diese Kombinationen könnten hier bevorzugt werden.
• Extramedulläre Erkrankung (EMD): Die RedirecTT-2-Studie zeigte sehr positive Ergebnisse für Tec+Tal bei EMD – eine mögliche Empfehlung, solange MONUMENTAL-6-Daten noch ausstehen.
• Gebrechliche Patienten: Monotherapien, z. B. Teclistamab, oder Mezi-Kd könnten hier besser geeignet sein.
• Patienten mit hoher Infektanfälligkeit: BCMA-bispezifische Antikörper sind mit einem höheren Infektionsrisiko verbunden. Hier könnte Talquetamab + Daratumumab oder Mezi-Kd eine bessere Option sein.
• Verträglichkeit: Bei Talquetamab müssen die typischen GPRC5D-Nebenwirkungen (Geschmack, Haut, Nägel, neurologische Symptome) berücksichtigt werden.

Fragen an Dr. Popat

Frage 1: Wie wählen Sie zwischen BCMA- und GPRC5D-gerichteten Therapien beim frühen Rückfall?

Dr. Popat: Die BCMA-Daten seien extrem überzeugend, sowohl in Kombination mit Daratumumab als auch als Monotherapie, und BCMA-Therapien seien gut verträglich. Er würde generell zuerst eine BCMA-Therapie geben, außer bei Patienten mit sehr hohem Infektionsrisiko – dann würde er GPRC5D (Talquetamab) bevorzugen. Wichtig sei bei BCMA-Therapien die Gabe von Immunglobulinen (IVIG), um Infektionen zu reduzieren.

Frage 2: Was sollte in zukünftigen Studien als Kontrollarm verwendet werden?

Dr. Popat (mit einem Scherz, dass er dafür „erschossen" werden könnte): Alte Standards wie Dara-Pom-Dex sollten verschwinden. Stattdessen sollten neue, wirksamere Kombinationen wie Mezi-Kd oder Iber-Dara-Dex als Vergleich dienen. Da die meisten Patienten heute bereits in der Erstlinie einen CD38-Antikörper erhalten haben, wäre Teclistamab als Monotherapie ein sinnvoller Kontrollarm.

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Dr. Vania Hungria: "Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) beim ersten Rückfall"

Dr. Vania Hungria konzentriert sich in ihrem Vortrag auf Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) als Therapieoption beim ersten Rückfall des multiplen Myeloms.

Das Behandlungslandscape habe sich dramatisch verändert: Anti-CD38-Antikörper und Lenalidomid-basierte Regime werden zunehmend bereits in der Erstlinie eingesetzt. Daher sollte die Entscheidung in der Zweitlinie beim ersten Rückfall vor allem darauf basieren, ob der Patient sensibel oder refraktär gegenüber Daratumumab und Lenalidomid ist.

BCMA (B-Cell Maturation Antigen) ist ein weiteres wichtiges Zielantigen, das helfen kann, den ungedeckten Bedarf beim ersten Rückfall zu adressieren. BCMA lässt sich über verschiedene Plattformen gezielt angreifen: CAR-T-Zelltherapien, bispezifische Antikörper und ADC. Bei Myelompatienten ist BCMA stark überexprimiert und aktiviert, während es auf hämatopoetischen Stammzellen oder nicht-hämatopoetischem Gewebe nur minimal vorkommt. Diese Eigenschaften machen es zu einem attraktiven therapeutischen Ziel.

Belantamab (Belamaf) ist ein BCMA-gerichteter ADC, der sowohl direkte als auch immunologische Antitumoraktivität besitzt und dabei eine T-Zell-Dysfunktion vermeidet.

Wichtige Studien: DREAMM-7 und DREAMM-8

In der DREAMM-7-Studie wurde Belantamab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (BVd) mit Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason (DVd) bei Patienten mit mindestens einer Vortherapie verglichen. Die Ergebnisse waren beeindruckend: Patienten unter BVd blieben im Median fast dreimal so lange ohne Krankheitsfortschritt wie Patienten unter DVd (36,6 Monate vs. 13,4 Monate). Besonders wichtig: Dieser Vorteil übersetzte sich auch in ein längeres Gesamtüberleben. Beim ersten Rückfall war der Unterschied ebenfalls deutlich: 36,6 Monate unter BVd im Vergleich zu 19,1 Monaten unter DVd. Auch bei Patienten, die bereits gegen Lenalidomid resistent waren, zeigte BVd sehr gute Ergebnisse.

Die DREAMM-8-Studie verglich Belantamab plus Pomalidomid und Dexamethason (BPd) mit Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd). Auch hier profitierten die Patienten unter BPd deutlich: Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 32,6 Monate im Vergleich zu 12,5 Monaten unter PVd. Beim ersten Rückfall wurde unter BPd das mediane progressionsfreie Überleben noch nicht erreicht, während es unter PVd bei 18,4 Monaten lag. Nach zwei Jahren waren 65 % der Patienten unter BPd noch ohne Krankheitsfortschritt, im Vergleich zu nur 36 % unter PVd.

Sicherheitsprofil und Management

Die Sicherheitsdaten in beiden Studien entsprachen dem bereits bekannten Profil von Belantamab-basierten Kombinationen. Augenbezogene Nebenwirkungen wie verschwommenes Sehen, trockene Augen und Lichtempfindlichkeit traten häufiger unter Belantamab-haltigen Regimen auf, waren aber meist gut handhabbar. Nur 9 % der Patienten mussten die Behandlung aufgrund von Augenproblemen abbrechen. Hämatologische Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie (unter BVd) und Neutropenie (unter BPd) waren ebenfalls häufig, führten aber seltener zum Therapieabbruch als in den Vergleichsarmen.

Die Rate schwerer Infektionen war niedrig, und es gab keine Fälle von schweren neurologischen Nebenwirkungen (ICANS) oder tödlichen Zytokinfreisetzungssyndromen (CRS). Das Management der Augenereignisse beruht auf regelmäßiger ophthalmologischer Überwachung und vor allem auf Dosisanpassungen. Augenereignisse treten relativ früh auf, sodass Dosisverzögerungen häufig sind. Im Laufe der Zeit wurden die Dosisintervalle jedoch deutlich verlängert (ca. alle 8 Wochen bei BVd und alle 12 Wochen bei BPd nach neun Monaten). Wichtig: Auch bei verlängerten Dosisverzögerungen behielten die meisten Patienten ihre Response bei oder vertieften sie sogar. Dieses Konzept der gestreckten Dosierung wird derzeit prospektiv in der DREAMM-15-Studie weiter untersucht.

Fazit

• Die Wahl der BCMA-gerichteten Therapie beim Rückfall wird von verschiedenen Faktoren geleitet: Krankheitsbiologie, vorheriges Ansprechen, Zugang zu Therapien und Patientenpräferenz.
• Belantamab-basierte Kombinationen bieten solide Phase-3-Evidenz für eine tiefe und anhaltende Krankheitskontrolle, mit besonders starken Ergebnissen beim ersten Rückfall.
• Es gibt praktisch keine Kontraindikationen für die Gabe.
• Das Schema ist bequem, wirksam und sicherheitsseitig gut handhabbar.
• Keine Hospitalisierung notwendig.
• Nicht mehr als 3–4 Infusionen pro Jahr. Damit sind diese Therapien für die meisten Zentren bezahlbar und für viele Patienten anwendbar.

Fragen an Dr. Hungria

Auf die Frage, ob sie ein klares Patientenprofil habe, für das sie Belantamab-basierte Kombinationen bevorzuge, antwortete Dr. Hungria, dass man Effektivität, Verträglichkeit und Bequemlichkeit abwägen, und zunehmend auch die Patientenpräferenz berücksichtigen müsse. Manche Patienten möchten nicht ins Krankenhaus, andere haben Angst vor Infektionen. Aus ihrer Erfahrung wählen manche Patienten bewusst Belantamab, weil es eine sehr bequeme Behandlung ist.

Auf die Frage, wie sie zwischen BVd und BPd auswähle, sagte sie, das sei eine schwierige Frage. Man müsse sich nicht strikt an die Sequenzen der klinischen Studien halten. Man habe bei Lenalidomid-refraktären Patienten gute Ergebnisse mit BPd, aber auch mit BVd seien bei Lenalidomid-refraktären Patienten gute Ergebnisse erzielt worden. Oft entscheide man sich nach den Einschlusskriterien der Studien, aber im echten Leben könne man flexibel wählen, je nach Vortherapie, Refraktärität und individueller Situation.

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Dr. Martin Kaiser: "Behandlung des Rückfalls bei begrenztem Zugang zu neuen Medikamenten"

Dr. Martin Kaiser spricht über die Herausforderungen bei der Behandlung des Rückfalls, wenn der Zugang zu neuen Therapien eingeschränkt ist. Er beginnt mit einer wichtigen Vorbemerkung: Das Thema Zugang zu Behandlungen sei oft emotional aufgeladen, und er versuche, eine ausgewogene Darstellung zu geben.

Die „neuen neuen" Medikamente

Während zu Beginn seiner Karriere die „neuen" Medikamente Bortezomib und Lenalidomid waren, seien heute andere Therapien im Fokus: BCMA- (und zunehmend GPRC5D-) gerichtete Behandlungen wie CAR-T-Zellen, bispezifische Antikörper (teilweise in Kombination mit Anti-CD38-Antikörpern) und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) in Kombination mit Proteasominhibitoren oder Immunmodulatoren. Alle diese Therapien hätten in Studien ein deutlich längeres progressionsfreies Überleben und ein besseres Gesamtüberleben gezeigt als traditionelle Dreifachkombinationen. Das Problem: Der Zugang zu diesen Therapien sei weltweit sehr unterschiedlich.

Globale und europäische Zugangsunterschiede

Eine aktuelle Analyse zum Zugang zu CAR-T-Zelltherapien zeige, dass nur wenige Länder tatsächlich Zugang hätten. Viele Länder, insbesondere mit niedrigem und mittlerem Einkommen, seien ausgeschlossen. Aber auch in wohlhabenderen Ländern gebe es Barrieren, etwa durch Health Technology Assessment (HTA) – also Bewertungen des Nutzen-Kosten-Verhältnisses.

In Europa ist z. B. Cilta-cel nur in einigen Ländern verfügbar, während andere den Zugang einschränken oder verweigern. Ähnliches gelte für ADC-Kombinationen wie Belantamab plus Bortezomib und Dexamethason. Im Vergleich dazu hätten etablierte Therapien wie Daratumumab plus Bortezomib und Dexamethason bereits einen breiten Zugang.

Was ist HTA und warum ist es wichtig?

Dr. Kaiser erklärt den Unterschied zwischen einer Zulassung (Marketing Authorization, MA) und einer HTA-Bewertung:

• Zulassung (MA): Hier werde primär die Frage beantwortet, ob ein Medikament sicher und wirksam sei – also ob der Nutzen die Risiken überwiege. Dies werde in spezifischen Studien mit ausgewählten Patientengruppen und Vergleichstherapien geprüft. Die Bewertung sei weitgehend wert- und politikneutral.
• HTA-Bewertung: Hier gehe es um die relative Wirksamkeit im Verhältnis zu den Kosten. Es werde betrachtet, ob das Medikament in der realen Versorgungspraxis bei einer breiten Patientengruppe einen Mehrwert bietet – oft im Vergleich zu mehreren bestehenden Therapien. Die Fragen für HTA-Bewertungen wurden in der Vergangenheit oft erst nach Abschluss der Zulassungsstudien formuliert, was zu Zugangsbarrieren führte.

In Europa gebe es nun einen neuen Prozess, bei dem Zulassungs- und HTA-Bewertungen parallel laufen. Das bedeute, dass für neue Medikamente zunehmend auch praxisrelevante Daten benötigt würden – nicht nur reine Zulassungsdaten. Dies sei eine große Chance für akademische Studiengruppen (wie UKMRA, IFM, spanische Gruppen) und Fachgesellschaften (wie IMS, UK Myeloma Society), gemeinsam mit der Industrie relevante Forschungsfragen zu definieren, die den Zugang zu Therapien erleichtern.

Weitere Faktoren, die den Zugang beeinflussen

Neben regulatorischen und kostenseitigen Hürden spielten auch praktische Faktoren eine Rolle. Eine aktuelle Studie aus den USA habe gezeigt, dass viele Patienten mehr als zwei Stunden Fahrzeit zu einem CAR-T-Zentrum zurücklegen müssten. Interessanterweise korreliere eine kürzere Fahrzeit nicht automatisch mit besseren Überlebensdaten. Ein wichtigerer Faktor sei der sogenannte „Social Vulnerability Index" – also soziale Benachteiligung oder Deprivation. Viele neue Therapien benötigten ein umfassendes Versorgungsumfeld: Zugang zu Immunglobulinen (IVIG), spezialisierter Infektionsdiagnostik, neurologischer Diagnostik und mehr. Dies könne für Patienten in abgelegenen Gebieten oder mit unsicherem Einkommen eine zusätzliche Hürde darstellen.

Alternative Wege: Akademische CAR-T-Zellen und Biosimilars

Ein alternativer Ansatz, der in einigen Ländern verfolgt werde, seien akademische CAR-T-Zelltherapien – zum Beispiel in Spanien (ARI0002h) oder Indien. Diese Konzepte seien innovativ, aber es gebe offene Fragen zur langfristigen Nachhaltigkeit und zur Wirkung auf die breitere Bevölkerung. Parallel dazu würden zunehmend Biosimilar-Kombinationen verfügbar, die zwar nicht an die Ergebnisse der neuen Therapien heranreichten, aber interessante Optionen für bestimmte Situationen bieten könnten.

Nicht „One-Size-Fits-All": Individualisierte Therapieentscheidungen

Dr. Kaiser betont, dass ein „One-Size-Fits-All"-Ansatz beim ersten Rückfall möglicherweise überdacht werden sollte. Die Ergebnisse neuer Therapien variieren je nach Risikogruppe deutlich:

• In der CARTITUDE-4-Studie hatten Standardrisiko-Patienten unter CAR-T ein progressionsfreies Überleben von 80,5 % nach 30 Monaten.
• In der MajesTEC-3-Studie hatten Hochrisiko-Patienten mit Double-Hit-Erkrankung unter einer bispezifischen Antikörpertherapie ein progressionsfreies Überleben von 76,4 % nach 36 Monaten.

Das bedeute, dass der Wert einer Therapie für verschiedene Patientengruppen unterschiedlich sein könne. Zukünftig könnte eine verstärkte Risikobewertung beim ersten Rückfall kombiniert mit personalisierter MRD-Überwachung helfen, die richtige Therapie für den richtigen Patienten zu wählen. Für Hochrisiko-Patienten könnte eine kontinuierliche Behandlung sinnvoll sein, während bei Standardrisiko-Patienten mit MRD-Negativität ein Therapieabbruch in Betracht gezogen werden könnte. In Großbritannien werde derzeit ein patientenzentrierter Diagnosepfad entwickelt, der solche Entscheidungen unterstützen soll.

Fazit

• Der begrenzte Zugang zu neuen Therapien habe viele Ursachen.
• In wohlhabenden Ländern seien nicht alle Gründe kostenbedingt.
• Praxisrelevante Daten würden im Kontext von HTA-Bewertungen zunehmend wichtiger.
• Diagnostik könne künftig eine zentrale Rolle dabei spielen, den Wert einer Therapie zu definieren – im Sinne der „richtigen Behandlung für den richtigen Patienten".
• Gemeinsame Anstrengungen und Kooperationen zwischen akademischen Studiengruppen, Fachgesellschaften und der Industrie seien wertvoll, um Zugangsbarrieren zu überwinden.

Frage an Dr. Kaiser

Gibt es eine kosteneffektive Alternative für den Rückfall, ähnlich wie RVD + Transplantation + Erhaltung in der Erstlinie?

Dr. Kaiser antwortet, dies sei eine der großen Forschungsfragen der Zukunft. Wie lange müssten die neuen Therapien gegeben werden? In den ersten Zulassungsstudien sei dies noch nicht ausreichend untersucht worden, aber es liefen zunehmend Studien mit zeitlich begrenzter Therapiedauer oder verlängerten Behandlungsintervallen bereits beim ersten Rückfall. Seine persönliche Einschätzung: Für manche Patientengruppen werde man zu einer ähnlichen Situation kommen wie bei RVD – also mit begrenzter Therapiedauer und guten Ergebnissen. Die große Frage sei jedoch: Wie lange und mit welchem Medikament? Selbst bei einer als teuer wahrgenommenen Therapie wie CAR-T ändere sich der Wert erheblich, wenn ein Patient voraussichtlich erst nach zehn Jahren zurückfällt im Vergleich zu jemandem, der nach zwei Jahren zurückfällt. Hier könnten Diagnostik und Risikobewertung helfen, Therapien unterschiedlichen Patientengruppen gezielter zuzuordnen.

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Dr. Maria-Victoria Mateos: "Zukünftige Richtungen und Herausforderungen"

Dr. Maria-Victoria Mateos versucht in ihrem Vortrag, die verschiedenen vorgestellten Behandlungsansätze in einen Gesamtzusammenhang zu stellen und konzentriert sich auf zukünftige Wahlmöglichkeiten sowie Herausforderungen, die beim ersten Rückfall des multiplen Myeloms adressiert werden müssen.

Das veränderte Bild des frühen Rückfalls

Die natürliche Geschichte der Erkrankung habe sich gewandelt: Da die erste Remission heute deutlich länger anhält als in der Vergangenheit, werde auch der frühe Rückfall neu definiert. Es ist möglich, dass manche Patienten niemals einen ersten Rückfall erleben werden. Das Krankheitsprofil beim ersten Rückfall entwickle sich weiter, und die Zeit bis zum ersten Rückfall werde länger. Der Patient, den wir heute in der Erstlinie behandeln, werde beim ersten Rückfall möglicherweise ein völlig anderer sein.

Hinzu komme eine beispielreiche therapeutische Landschaft beim frühen Rückfall. Transplantationsgeeignete Patienten seien beim ersten Rückfall in der Regel Lenalidomid-exponiert, die meisten sogar Lenalidomid-refraktär. Einige seien noch Anti-CD38-naiv, andere bereits Anti-CD38-exponiert, aber nur wenige refraktär dagegen. Bei nicht-transplantationsgeeigneten Patienten sei die Situation anders: Die meisten seien sowohl gegen Lenalidomid als auch gegen Anti-CD38-Antikörper refraktär, viele seien jedoch noch Proteasominhibitor-naiv und einige sogar PI-sensibel.

Neue Therapieoptionen beim frühen Rückfall

Phase-3-Studien haben Immuntherapien eindeutig in den frühen Rückfall gebracht. Verschiedene Studien mit BCMA- oder GPRC5D-gerichteten Therapien (CAR-T, bispezifische Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate) zeigten einen signifikanten Vorteil sowohl beim progressionsfreien Überleben als auch beim Gesamtüberleben. Ergänzt werden diese Optionen durch CELMoD-basierte Kombinationen wie Mezigomide plus Carfilzomib und Dexamethason oder Iberdomide plus Daratumumab und Dexamethason – zwei neue Kombinationen, die künftig in der Zweitlinie eingesetzt werden können.

Wichtige Fragen und Überlegungen

Braucht jeder Patient beim ersten Rückfall eine BCMA- oder GPRC5D-gerichtete Therapie?

Die Antwort sei vielleicht ja, aber es gebe Situationen, in denen konventionelle Therapien weiterhin sinnvoll sein könnten. Zum Beispiel Patienten, die nur mit RVD, Transplantation und Lenalidomid-Erhaltung behandelt wurden und eine sehr lange erste Remission von sieben bis acht Jahren hatten. Wenn Ressourcen oder Verfügbarkeit neuer Therapien begrenzt sind, könne man auch konventionelle Mittel oder CD38-Antikörper-basierte Kombinationen in Betracht ziehen. Aufgrund des klaren Überlebensvorteils sollte jedoch jeder Patient für eine BCMA- oder GPRC5D-gerichtete Therapie evaluiert werden.

CAR-T, bispezifische Antikörper oder ADC – wie wählen?

Alle drei Ansätze sind wirksam, aber möglicherweise müssen bei der Entscheidungsfindung bestimmte Faktoren berücksichtigt werden. ADCs und bispezifische monoklonale Antikörper weisen nur sehr wenige formale Kontraindikationen auf, während die CAR-T-Therapie eine normale Organfunktion voraussetzt.

Auch die Verabreichung spielt eine wichtige Rolle. Intravenöse Kurzzeitinfusion, keine Prämedikation für Belantamab. Einmalige Infusion, jedoch in zertifizierten Zentren für CAR-T. Und bispezifische monoklonale Antikörper, die überwiegend subkutan verabreicht werden und im Verlauf der Behandlung auf seltenere Dosen umgestellt werden. Sie sind also im Grunde genommen auch in jedem beliebigen Zentrum verfügbar. CELMoDs könnten als orale Therapie ergänzend eingesetzt werden.

BCMA oder GPRC5D?

Dr. Mateos stimmt Dr. Popat zu: Die Evidenz für BCMA sei derzeit solider, und es gebe bereits Erfahrungen mit GPRC5D nach BCMA-gerichteter Therapie. Allerdings müsse auch das Sicherheitsprofil berücksichtigt werden: Bei sehr hohem Infektionsrisiko könnte GPRC5D zuerst gewählt werden. Letztlich seien jedoch die Patientenprioritäten entscheidend: Patienten wünschten sich tiefe und anhaltende Remissionen, aber in Gesprächen mit ihnen seien auch therapiefreie Zeit, Anzahl der Besuche, Reiseaufwand, Betreuungsbedarf, Sicherheitsprofil und Toxizität sowie der Einfluss auf die Lebensqualität sehr wichtig.

Sequenzierung: Eine zentrale Herausforderung

Die Sequenzierung der Therapien sei eine der größten Herausforderungen. Solange die Evidenz noch unvollständig sei, könnten praktische Prinzipien helfen: Nach einem frühen oder refraktären Versagen sollte möglichst das Zielantigen gewechselt werden. Wenn möglich, sollte eine T-Zell-gerichtete Therapie nicht unmittelbar auf eine andere T-Zell-gerichtete Therapie folgen. Ihre Hauptempfehlung sei, den Resistenzmechanismus beim Rückfall oder Progress zu identifizieren, insbesondere bei BCMA- oder GPRC5D-gerichteten Therapien, um eine angemessene Sequenzierung zu ermöglichen. CELMoDs könnten aufgrund ihrer immunmodulatorischen Wirkung helfen, zwischen zwei T-Zell-gerichteten Therapien eingesetzt zu werden.

Zukünftige Entwicklungen

In naher Zukunft werden weitere Optionen verfügbar sein: BCMA-gerichtete CAR-T-Zellen, bispezifische Antikörper und Belantamab-Kombinationen; GPRC5D-gerichtete CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper; duale CAR-T-Zellen, die sowohl BCMA als auch GPRC5D angreifen; Kombinationen aus zwei bispezifischen Antikörpern; trispezifische Antikörper und In-vivo-CAR-T-Zellen. CELMoDs könnten helfen, das Immunsystem zu regenerieren und eine angemessene Sequenzierung zu planen.

Offene Fragen

Wann sollte die Behandlung begonnen werden? Aktuell beginne man beim biochemischen Rückfall, aber sei der richtige Zeitpunkt vielleicht beim Rückfall aus der MRD-Negativität heraus? Wie sollten die Behandlungsschemata aussehen – fest begrenzte Dauer, response-adaptiert, wie dauerhaft sollte die Therapie sein? Ist eine Erhaltungstherapie nach CAR-T sinnvoll? Kann man die Intervalle zwischen den verschiedenen Therapieansätzen verlängern, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen, und gleichzeitig das Sicherheitsprofil verbessern?

Die Kluft zwischen Innovation und Umsetzung

Eine der größten Herausforderungen sei möglicherweise nicht mehr die wissenschaftliche, sondern die gerechte Verfügbarkeit. Trotz großer Wirksamkeit aller Ansätze zeige die Realität (z. B. in der Team-Up-2.0-Initiative der International Myeloma Society), dass der ungleiche Zugang zu Therapien ein wichtiges Problem darstelle. Wenn Innovationen nicht jeden Patienten erreichen, der sie benötigt, sei dies eine wesentliche Herausforderung.

Fazit

Die Zukunft des frühen Rückfalls werde auf einer individualisierten Sequenzierung von Immuntherapien und CELMoD-basierten Kombinationen beruhen, mit dem Ziel, Überleben und Lebensqualität zu maximieren und gleichzeitig wirksame Optionen für spätere Rückfälle zu erhalten. Obwohl man die beste First-Option wählen müsse, solle man beim ersten Rückfall auch die Sequenzierung im Blick behalten.

Frage nach dem akademischen CAR-T-Programm in Spanien

Auf die Frage nach dem akademischen CAR-T-Programm in Spanien erklärte Dr. Mateos: Das akademische CAR-T (ARI0002h) sei offiziell für triple-class-exponierte Patienten nach mindestens zwei Vortherapien zugelassen. Kommerzielle CAR-T-Zellen (Ide-cel und Cilta-cel) seien jedoch bereits nach nur einer Vortherapie verfügbar. Die Behörden erkennen an, dass für die kommerziellen CAR-T-Zellen drei klinische Studien die Überlegenheit im progressionsfreien Überleben gezeigt haben. Daher solle das akademische CAR-T nur in besonderen Situationen eingesetzt werden. Aufgrund regulatorischer Vorgaben könne CAR-T derzeit nur in Barcelona verabreicht werden, obwohl es in Spanien insgesamt 30 Zentren für CAR-T gebe. Das akademische CAR-T sei somit auf Barcelona und Katalonien beschränkt, was die Nutzung einschränke. In Spanien würden hauptsächlich die kommerziellen CAR-T-Zellen eingesetzt. Das Konzept des akademischen CAR-T könne jedoch auf andere Länder übertragen werden.