Myelom Aktuell - Blog

Dr. Luca Bertamini: "Zirkulierende Tumorzellen (CTCs)"

Dr. Bertamini beginnt mit einer erfreulichen Bilanz: In den vergangenen 20 bis 30 Jahren haben sich die Behandlungsergebnisse beim multiplen Myelom deutlich verbessert. Dazu beigetragen haben wirksamere Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und die Kombination dieser Therapien.

Gleichzeitig stellt sich eine wichtige Frage: Brauchen alle Patienten gleichzeitig so viele Medikamente, um das bestmögliche Ergebnis zu erreichen?

Mehr ist nicht immer besser

Dr. Bertamini stellt zwei gegensätzliche Beobachtungen gegenüber. In der MajesTEC-5-Studie führte die Kombination mehrerer sehr wirksamer Medikamente und einer Stammzelltransplantation bei 100% der Patienten zu einem Therapieansprechen. Mehr als 90% erreichten eine negative minimale Resterkrankung (MRD).

Diese sehr guten Ergebnisse hatten jedoch einen hohen Preis: 92% der Patienten hatten schwere Nebenwirkungen (Grad 3 bis 4), 55% ernsthafte unerwünschte Ereignisse und 81% schwere Infektionen.

Langzeitbeobachtungen älterer Studien zeigen dagegen, dass eine Untergruppe von Patienten auch mit weniger intensiven Behandlungen sehr gute und langanhaltende Ergebnisse erreichen kann.

Patienten mit multiplem Myelom unterscheiden sich hinsichtlich ihres Krankheitsrisikos und ihres Krankheitsverlaufs. Deshalb stellt sich die Frage, ob die Behandlung stärker an das persönliche Risiko angepasst werden kann.

Dr. Bertamini hält dies für möglich. Dafür müssen jedoch geeignete Verfahren ausgewählt werden. Sie sollten einfach, wissenschaftlich validiert und allgemein verfügbar sein.

Zirkulierende Tumorzellen als Bluttest

Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) sind Plasmazellen des Myeloms, die aus dem Knochenmark in das Blut gelangen. Wie häufig sie gefunden werden, hängt von der verwendeten Untersuchungsmethode ab.

Mit herkömmlicher Mikroskopie werden sie nur bei einem kleinen Teil der Patienten entdeckt. Mit der empfindlicheren Durchflusszytometrie lassen sich bei bis zu 90% der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose zirkulierende Tumorzellen nachweisen.

CTCs können zwei wichtige Informationen liefern:

1. Informationen über die Eigenschaften des Tumors: Zirkulierende Tumorzellen und Zellen aus dem Knochenmark desselben Patienten sind sich sehr ähnlich. Deshalb könnten CTCs möglicherweise für die molekulare Untersuchung des Tumors genutzt werden.
2. Informationen über die Krankheitsmenge: Entscheidend ist nicht nur, ob CTCs vorhanden sind, sondern auch, wie viele im Blut gefunden werden.

Je mehr CTCs, desto ungünstiger der Krankheitsverlauf

Ein europäisches CTC-Konsortium untersuchte Daten von mehr als 2.400 Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom. Dabei zeigte sich: Je höher der Anteil zirkulierender Tumorzellen im Blut war, desto ungünstiger war im untersuchten Datensatz der Krankheitsverlauf.

Die Forschenden schlugen folgende Risikogruppen vor:

Risikogruppe	Anteil zirkulierender Tumorzellen
Niedriges Risiko	Weniger als 0,02%
Hohes Risiko	0,02 bis 2%
Sehr hohes Risiko, PCL-ähnlich	Mehr als 2%

Diese Ergebnisse wurden auch in der PERSEUS-Studie bestätigt. In dieser Studie wurden moderne Behandlungen bei Patienten untersucht, die für eine Stammzelltransplantation geeignet waren.

CTCs lieferten dort unabhängig von anderen Faktoren wichtige Informationen über den Krankheitsverlauf. Zusammen mit anderen Risikobewertungen, z.B. 2025 IMS-IMWG Consensual Genomic Staging (GCS), konnten sie die Einschätzung weiter verbessern.

Wenn keine genetischen Informationen aus dem Knochenmark vorliegen, könnten CTCs außerdem zusammen mit anderen Blutwerten, zum Beispiel dem ISS-Stadium und dem LDH-Wert, zur Risikoeinschätzung beitragen.

Warum sind mehr CTCs ungünstig?

Eine höhere Zahl von CTCs steht mit mehreren ungünstigen Merkmalen in Verbindung:

• einer größeren Tumormenge,
• einer stärkeren Teilung der Tumorzellen,
• und bestimmten genetischen Veränderungen.

Einige dieser Veränderungen sind bereits Bestandteil etablierter Risikomodelle, wie TP53-Mutationen, Deletion 17p und Amplifikation 1q. Andere sind stark mit CTC-Spiegeln assoziiert, wie MAF-Translokationen (t(14;16), t(14;20), t(8;14)), die zwar selten vorkommen, aber einen sehr starken Zusammenhang mit CTCs aufweisen. Zudem gibt es weitere genetische Veränderungen, die derzeit noch nicht in den Risikomodellen enthalten sind, aber validiert wurden.

CTCs könnten deshalb ein indirekter Hinweis auf mehrere ungünstige Krankheitsmerkmale sein.

Die Zukunft: Behandlung nach Risiko

Dr. Bertamini sieht in den kommenden Jahren eine mögliche Entwicklung hin zu stärker risikoadaptierten Behandlungen. Niedrigrisiko-Patienten könnten möglicherweise weniger intensive und zeitlich begrenzte Therapien erhalten, um ihre Lebensqualität zu erhalten.

Hochrisiko-Patienten könnten frühzeitig die wirksamsten verfügbaren Medikamente erhalten, ohne erst auf einen Rückfall zu warten. Für Patienten mit mittlerem Risiko könnte eine Behandlung mittlerer Intensität infrage kommen.

Das langfristige Ziel wäre, dass Patienten mit unterschiedlichen Risiken ähnliche Behandlungsergebnisse erreichen, weil jeder die für ihn passende Therapie erhält. Diese Vorgehensweise ist eine Zukunftsperspektive und noch nicht allgemeiner Behandlungsstandard.

Fazit

CTCs könnten eine Blut-basierte Risikoeinschätzung ermöglichen. Zusammen mit genetischen Untersuchungen könnten sie helfen, Patienten mit eher günstiger oder eher ungünstiger Prognose zu unterscheiden.

Dies könnte langfristig zu einer individuelleren Behandlung führen, bei der Patienten weder unnötig intensiv noch zu wenig behandelt werden.

Fragen an Dr. Bertamini

1. Können CTCs irgendwann die Knochenmarkuntersuchung ersetzen?

Derzeit ist das noch nicht möglich. CTCs können zwar möglicherweise umfassende Informationen über die Erkrankung liefern, doch das Knochenmark enthält zusätzliche Informationen, die sich allein aus dem Blut nicht gewinnen lassen. Dazu gehören beispielsweise Informationen über die Umgebung der Tumorzellen.

Für die Verlaufskontrolle könnten Blutuntersuchungen in Zukunft eine größere Rolle spielen. CTCs allein sind nach Einschätzung von Dr. Bertamini jedoch wahrscheinlich nicht der einzige Ansatz.

2. Welcher Faktor bestimmt am stärksten, wie viele CTCs im Blut zu finden sind?

Tumormenge, Zellteilung und genetische Veränderungen wirken wahrscheinlich zusammen. Welcher Faktor am wichtigsten ist, lässt sich derzeit nicht genau bestimmen.

Patienten mit bestimmten genetischen Veränderungen können im Verhältnis zu ihrer Tumormenge im Knochenmark besonders viele Zellen im Blut haben. Gleichzeitig gilt: Wenn sich im Knochenmark sehr viele Tumorzellen befinden, finden sich meist ebenfalls viele Zellen im Blut. Es handelt sich daher um ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Faktoren.

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Dr. Noemi Puig: "Massenspektrometrie"

Die Massenspektrometrie ist ein besonders empfindliches Verfahren. Sie kann die Eiweiße des multiplen Myeloms – die sogenannten monoklonalen Proteine oder M-Proteine – im Blut nachweisen.

Dadurch kann sie möglicherweise helfen:

• die Erkrankung früher zu erkennen,
• das Therapieansprechen genauer zu beurteilen,
• und ein mögliches Wiederauftreten früher festzustellen.

Wie funktioniert die Massenspektrometrie?

Es gibt hauptsächlich zwei Ansätze:

Intakte-Protein-Massenspektrometrie, zum Beispiel Mass-Fix oder EXENT, misst die molekulare Masse des M-Proteins. Eine genaue vorherige Charakterisierung des Proteins ist nicht erforderlich. Diese Verfahren können zur Diagnose, zum Screening und zur Verlaufskontrolle eingesetzt werden.

Klonotypische Massenspektrometrie, zum Beispiel EasyM oder M-InSight, verfolgt ein für den jeweiligen Patienten typisches Eiweißbruchstück. Dafür muss das M-Protein vorher genauer charakterisiert werden. Diese Verfahren eignen sich besonders für die Verlaufskontrolle.

Ein größeres Beobachtungsfenster

Die Massenspektrometrie kann zusätzliche Informationen über verschiedene Phasen der Erkrankung liefern:

• Sehr kleine Zellklone können möglicherweise früher erkannt werden.
• Besonders tiefe Therapieantworten können genauer unterschieden werden.
• Ein Wiederauftreten kann möglicherweise vor einem sichtbaren Fortschreiten erkannt werden.

Frühere Erkennung kleiner Zellklone

In der PROMISE-Studie wurden mehr als 7.000 Menschen aus der Bevölkerung untersucht. Mit herkömmlichen Bluttests – Elektrophorese und Immunfixation – wurde bei etwa 6% eine monoklonale Gammopathie gefunden. Mit Massenspektrometrie waren es etwa 13%.

Viele der zusätzlich entdeckten Eiweißveränderungen waren nur sehr gering ausgeprägt. Bei etwa 43% der durch Massenspektrometrie entdeckten Klone lag die Konzentration unter 0,2 g/L.

Auch die Untersuchungen aus Olmsted County zeigten die höhere Empfindlichkeit der Massenspektrometrie. Bei Personen, deren frühere Untersuchung unauffällig gewesen war, wurden monoklonale Proteine nachgewiesen bei:

• 10,6% mit Immunfixation,
• 50,0% mit MALDI-TOF-Massenspektrometrie,
• 65,9% mit miRAMM-Massenspektrometrie.

In manchen Fällen konnten diese Eiweiße ungefähr zehn Jahre vor der späteren klinischen Diagnose erkannt werden.

Wann kann das hilfreich sein?

In bestimmten Situationen finden herkömmliche Bluttests das M-Protein nur schwer. Das gilt zum Beispiel, wenn sich ein monoklonales Protein in einem Organ ablagert und dort Schäden verursacht.

Ein Beispiel ist PGNMID, eine seltene Nierenerkrankung mit Ablagerungen monoklonaler Immunglobuline. Bei dieser Erkrankung zeigen Nierenbiopsien solche Ablagerungen. Ein passendes M-Protein im Blut wird mit herkömmlichen Methoden jedoch nur bei ungefähr 30% der Patienten gefunden.

Bei Patienten mit IgM-PGNMID wurde das M-Protein mit Elektrophorese und Immunfixation bei 27% erkannt. Mit MALDI-TOF-Massenspektrometrie waren es 57%.

Auch bei einem nicht-sekretorischen multiplen Myelom sowie bei Amyloidose kann die höhere Empfindlichkeit hilfreich sein.

Tiefes Therapieansprechen genauer beurteilen

Eine negative Immunfixation wird häufig als Zeichen eines sehr guten Therapieansprechens gewertet. Patienten mit negativer Immunfixation bilden jedoch keine einheitliche Gruppe.

Bei ungefähr einem Viertel der immunfixationsnegativen Proben lässt sich mit Massenspektrometrie weiterhin ein M-Protein nachweisen. In Untersuchungen hatten diese Patienten im Durchschnitt ein kürzeres progressionsfreies Überleben als Patienten, bei denen auch die Massenspektrometrie negativ war.

Die Massenspektrometrie kann damit innerhalb der bisherigen Kategorie "komplette Remission" unterschiedliche Krankheitszustände sichtbar machen.

Wichtig ist jedoch: Ein nachweisbares M-Protein bedeutet nicht immer, dass noch aktive Tumorzellen vorhanden sind. Manche Eiweiße bleiben nach der Beseitigung der Tumorzellen noch eine Zeit lang im Blut.

Warum der Zeitpunkt wichtig ist

Die Bedeutung eines positiven Ergebnisses hängt unter anderem ab von:

• der Art des Immunglobulins,
• der Menge des Proteins,
• der Nierenfunktion,
• dem Zeitpunkt der Messung,
• und der Anwendung therapeutischer Antikörper.

IgG bleibt im Allgemeinen länger im Blut als IgA. Freie Leichtketten verschwinden meist schneller. Ein positives Ergebnis kurz nach der Behandlung kann daher eine verzögerte Ausscheidung widerspiegeln und muss nicht unbedingt auf eine weiterhin aktive Erkrankung hinweisen.

Auch therapeutische monoklonale Antikörper können die Auswertung erschweren. Deshalb sollte das Ergebnis immer zusammen mit dem Zeitpunkt, dem verwendeten Test und den übrigen Befunden beurteilt werden.

Der Verlauf ist wichtiger als ein Einzelwert

Nach Einschätzung von Dr. Puig sind wiederholte Messungen aussagekräftiger als ein einzelnes positives oder negatives Ergebnis. Besonders wichtig sind:

• die Richtung der Veränderung,
• die Geschwindigkeit der Veränderung,
• und ob das Signal dauerhaft bestehen bleibt.

Ein langsam abnehmendes positives Signal kann auf eine verzögerte Beseitigung des Proteins zurückzuführen sein. Ein gleichbleibendes Signal ist auffälliger. Ein zunehmendes oder neu auftretendes patientenspezifisches M-Protein kann auf eine wieder aktive Erkrankung hinweisen.

Deshalb ist die Entwicklung über mehrere Messungen wahrscheinlich wichtiger als ein einzelner Messwert.

Massenspektrometrie und Knochenmark-MRD

Die Massenspektrometrie im Blut und die MRD-Untersuchung im Knochenmark messen nicht genau dasselbe. Deshalb können die Ergebnisse übereinstimmen oder voneinander abweichen.

	Massenspektrometrie negativ	Massenspektrometrie positiv
Knochenmark-MRD negativ	Übereinstimmendes tiefes Therapieansprechen	Verbleibende Serum-Erkrankung - Verzögerte Ausscheidung - insbesondere früh/IgG - Ungleichmäßige Verteilung der Erkrankung, EMD - Einschränkungen bei der Probenentnahme und Analyse
Knochenmark-MRD positiv	Verbleibende Erkrankung im Knochenmark - Restklon mit geringer oder keiner Sekretion - Serumkonzentration unterhalb der Nachweisgrenze - Einschränkungen hinsichtlich der Rückverfolgbarkeit oder der Empfindlichkeit/i>	Übereinstimmender Hinweis auf eine verbleibende Erkrankung

Zwei Untersuchungen sind nicht allein deshalb "ergänzend", weil sie unterschiedliche Ergebnisse liefern. Von echter Ergänzung spricht man erst, wenn die Kombination beider Verfahren die Prognose besser beurteilt als jedes Verfahren allein.

Die bisherigen Daten, unter anderem aus CASSIOPEIA und anderen Studien, sprechen eher dafür, dass Knochenmark-MRD und Massenspektrometrie häufig hierarchisch miteinander verbunden sind. Das bedeutet: Ein hochwertiges MRD-Ergebnis aus dem Knochenmark liefert in vielen Fällen bereits die wichtigere Information. Ein gleichzeitig durchgeführter Massenspektrometrie-Test bringt dann nicht immer zusätzliche klinisch verwertbare Informationen.

Die Massenspektrometrie hat jedoch einen wichtigen praktischen Vorteil: Blut kann häufiger und einfacher untersucht werden als Knochenmark.

Was bedeutet ein erneuter positiver Test?

Wenn ein zuvor negativer Patient bei der Massenspektrometrie wieder positiv wird, ist dieser Befund analytisch gut erkennbar. Studien zeigen, dass ein solches Wiederauftreten mit einem erhöhten Risiko für eine spätere Krankheitsaktivität verbunden sein kann.

Noch nicht eindeutig geklärt ist jedoch, welche konkrete medizinische Konsequenz daraus folgen sollte. Mögliche weitere Schritte könnten eine Knochenmarkuntersuchung oder eine PET/CT sein. Für eine sofortige Änderung der Behandlung reichen die bisherigen Daten nicht in jeder Situation aus.

Einordnung in die bisherigen Kategorien

Bisher wird das Therapieansprechen unter anderem als partielle Remission, sehr gute partielle Remission oder komplette Remission beschrieben.

Die Massenspektrometrie kann vor allem den Bereich der sehr tiefen Therapieantwort genauer unterteilen. Zwischen einer 90-prozentigen Reduktion des M-Proteins und einem negativen Ergebnis können mehrere Stufen liegen:

• etwa 90% Reduktion,
• 99% Reduktion,
• 99,9% Reduktion,
• ein nachweisbares, aber nicht mehr zuverlässig messbares Signal,
• und schließlich ein negatives Ergebnis.

Diese Messungen müssen zunächst zuverlässig und vergleichbar werden. Danach muss in klinischen Studien geklärt werden, welche Grenzwerte tatsächlich wichtig sind.

Fazit

Die Massenspektrometrie erweitert den messbaren M-Protein-Bereich: von sehr kleinen Proteinmengen über besonders tiefe Therapieantworten bis hin zu einem möglichen früheren Wiederauftreten.

Bei der Interpretation müssen der Zeitpunkt, der Immunglobulintyp und die Entwicklung bei wiederholten Messungen berücksichtigt werden.

Massenspektrometrie und MRD im Knochenmark sind oft eher hierarchisch als wirklich ergänzend. Die Knochenmark-MRD ist in vielen Situationen aussagekräftiger. Die Integration der Massenspektrometrie in die bisherige Bewertung des Therapieansprechens erfordert weitere Vereinheitlichung und klinische Prüfung.

Fragen an Dr. Puig

1. Müssen historische Daten neu bewertet werden?

Durch die empfindlicheren Methoden werden heute mehr monoklonale Gammopathien erkannt als früher. Deshalb muss besser verstanden werden, wie sich diese sehr niedrig ausgeprägten Gammopathien entwickeln.

Es gibt nun eine Gruppe von Patienten, deren monoklonale Gammopathie mit den früheren Methoden nicht erkannt worden wäre. Jetzt muss untersucht werden, wie die Erkrankung bei diesen Patienten verläuft und wie hoch ihr tatsächliches Risiko ist.

Dabei ist Vorsicht wichtig. Wenn immer kleinere Veränderungen entdeckt werden, besteht auch die Gefahr einer Überdiagnose. Wir können diese Veränderungen jetzt erkennen, müssen aber noch lernen, was sie für die betroffenen Patienten bedeuten.

2. Ist die Beziehung zwischen MRD und Massenspektrometrie bei wiederholten Messungen anders?

Bei der MALDI-TOF-basierten Massenspektrometrie liefert ein gleichzeitig durchgeführtes Ergebnis aus Knochenmark und Blut häufig keine zusätzlichen klinisch verwertbaren Informationen.

Dr. Puig ist jedoch der Ansicht, dass eine Kombination der Ergebnisse aufeinanderfolgender Analysen wahrscheinlich zusätzliche Informationen liefern kann und die Beurteilung näher an das Ergebnis der Knochenmarkuntersuchung heranbringen könnte.

3. Wie groß ist der zeitliche Abstand zwischen einem positiven MRD-Befund und einer positiven Massenspektrometrie?

In den meisten Studien beträgt dieser Zeitraum weniger als ein Jahr.

Wird ein Patient nach einer negativen Knochenmark-MRD regelmäßig, zum Beispiel monatlich, mit Massenspektrometrie untersucht, kann ein erneuter positiver Befund bereits vor einem klinischen Fortschreiten auftreten. In den meisten Studien mit MALDI-TOF-basierter Massenspektrometrie lag das mediane progressionsfreie Überleben nach einem solchen Wiederauftreten unter einem Jahr.

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Dr. Suzanne Trudel: "Zirkulierende Tumor-DNA"

Der Schwerpunkt des Vortrags liegt auf der Frage, wie zirkulierende Tumor-DNA zur Verlaufskontrolle beim multiplen Myelom eingesetzt werden kann.

Was ist zirkulierende Tumor-DNA?

Wenn normale oder bösartige Zellen absterben, geben sie DNA in das Blut ab. Diese frei im Blut zirkulierende DNA wird als zellfreie DNA bezeichnet. Der Anteil, der aus Tumorzellen stammt, wird zirkulierende Tumor-DNA genannt.

Eine Blutprobe ist leicht zugänglich und kann wiederholt untersucht werden. Außerdem kann die DNA Informationen über das Erbgut der Tumorzellen liefern. Das kann besonders hilfreich sein, wenn eine Knochenmarkprobe nicht ausreichend aussagekräftig ist.

Beim multiplen Myelom kann die Untersuchung möglicherweise Informationen aus verschiedenen Krankheitsherden erfassen. Das ist wichtig, weil die Erkrankung häufig nicht nur an einer einzigen Stelle auftritt.

Allerdings macht die Tumor-DNA nur einen kleinen Teil der gesamten zellfreien DNA im Blut aus. Sie ist deshalb schwer zu finden – ähnlich wie viele kleine Nadeln in einem großen Heuhaufen.

Welche Merkmale werden untersucht?

Tumorzellen hinterlassen bestimmte Veränderungen in ihrem Erbgut. Die Untersuchung sucht nach solchen Veränderungen, um Tumor-DNA im Blut zu erkennen und die Erkrankung zu verfolgen.

Untersuchungen haben gezeigt, dass zellfreie DNA aus dem Blut genetische Veränderungen des Tumors im Knochenmark widerspiegeln kann. Sie kann auch Hinweise auf die Verschiedenartigkeit der Tumorzellen liefern.

Zunächst wurde versucht, im Blut nach einzelnen Genveränderungen oder bestimmten Genumlagerungen zu suchen. Diese Verfahren können sehr genau sein, wenn die gesuchte Veränderung bekannt ist und ausreichend Tumor-DNA vorhanden ist.

Bei sehr geringer Krankheitsmenge ist die Empfindlichkeit jedoch häufig nicht ausreichend. Es befinden sich dann möglicherweise zu wenige Tumor-DNA- Fragmente im Blut, die genau die vorher festgelegte Veränderung tragen.

Deshalb wurde in dem von Dr. Trudel vorgestellten Verfahren nicht nur nach einzelnen Veränderungen gesucht. Stattdessen wurde das gesamte Erbgut untersucht. Dieses Verfahren wird Gesamtgenomsequenzierung (WGS) genannt.

Ein persönlicher genetischer Fingerabdruck

Zunächst wurde eine Knochenmarkprobe mit hoher Tumormenge untersucht. Daraus wurde eine persönliche Liste von Genveränderungen des Tumors erstellt.

Anschließend wurde geprüft, ob sich diese Veränderungen auch in der zellfreien DNA im Blut nachweisen ließen. Bei späteren Blutproben konnte so verfolgt werden, ob das Tumorsignal abnahm, niedrig blieb oder wieder zunahm.

Veränderung unter der Behandlung

Bei Patienten, die gut auf die Behandlung ansprachen, nahm das Tumorsignal in der zellfreien DNA deutlich ab.

In einem Beispiel wurden zu Beginn mehr als 2.000 Genveränderungen im Knochenmark und etwa 1.000 davon im Blut gefunden. Nach einem Jahr Erhaltungstherapie waren nur noch 22 Veränderungen nachweisbar.

Zu diesem Zeitpunkt waren sowohl die MRD-Untersuchung mit ClonoSEQ als auch die PET/CT negativ. Später nahm das Signal im Blut wieder zu. Dies geschah bereits einige Zeit vor dem Zeitpunkt, an dem nach den Kriterien der International Myeloma Working Group ein biochemisches Fortschreiten festgestellt wurde.

In einem zweiten Beispiel wurden zu Beginn etwa 1.000 Veränderungen im Knochenmark und etwas mehr als 100 im Blut gefunden. Nach einem Jahr Erhaltungstherapie waren nur noch vier Veränderungen nachweisbar. Die Knochenmark-MRD und die PET/CT waren negativ, und der Patient blieb auch drei Jahre später in Remission.

Bei 71 untersuchten Patienten spiegelte die Untersuchung der Tumor-DNA im Blut den klinischen Krankheitsverlauf gut wider:

• Unter der Behandlung nahm das Tumorsignal deutlich ab.
• Bei Patienten, die weiter ansprachen, blieb es niedrig.
• Bei Patienten, die innerhalb von 180 Tagen nach der Blutabnahme ein Fortschreiten der Erkrankung entwickelten, nahm es wieder zu.

Die Ergebnisse der zellfreien DNA stimmten insgesamt gut mit den üblichen MRD-Untersuchungen des Knochenmarks überein, darunter ClonoSEQ und die multiparametrische Durchflusszytometrie.

Bedeutung für die Prognose

Der MRD-Status der zellfreien DNA war auch für die Prognose aussagekräftig.

Von den Patienten, bei denen nach einem Jahr Erhaltungstherapie keine Tumor-DNA im Blut nachweisbar war, waren nach 24 Monaten noch 94,3% ohne Fortschreiten der Erkrankung.

Bei den Patienten, bei denen zu diesem Zeitpunkt weiterhin Tumor-DNA nachweisbar war, lag dieser Anteil bei 13,3%.

In dieser Untersuchung hatten Patienten ohne nachweisbare Tumor-DNA nach einem Jahr Erhaltungstherapie somit ein deutlich längeres progressionsfreies Überleben.

Erkennung von Tumorunterklonen

Die Untersuchung kann auch Veränderungen in verschiedenen Unterklonen des Tumors sichtbar machen.

Bei fünf von zehn Patienten, für die sowohl Proben zu Beginn als auch zum Zeitpunkt des Fortschreitens vorlagen, wurden Veränderungen der Unterklone festgestellt.

Diese zusätzlichen Informationen können mit den in der Präsentation beschriebenen Proteinmessungen oder Zelluntersuchungen nicht immer erfasst werden.

Höhere Empfindlichkeit durch tiefere Sequenzierung

Die Sequenziertechnik entwickelt sich weiter. Dadurch können größere Datenmengen untersucht werden.

In der vorgestellten Arbeit wurde die Sequenziertiefe von 30-fach auf 150-fach erhöht. Mit der höheren Sequenziertiefe konnten 88% der Veränderungen erkannt werden, die in den Blutproben nachgewiesen worden waren.

Der Zugewinn war besonders deutlich bei Patienten mit einem sehr geringen Anteil an Tumor-DNA im Blut. Dies spricht dafür, dass eine höhere Sequenziertiefe die Empfindlichkeit der MRD-Untersuchung möglicherweise weiter verbessern kann.

Fazit

Die Untersuchung zirkulierender Tumor-DNA kann den Verlauf des multiplen Myeloms über wiederholte Blutproben verfolgen.

In der vorgestellten Untersuchung stimmten die Ergebnisse gut mit Knochenmark-MRD-Untersuchungen überein und waren prognostisch aussagekräftig. Zusätzlich konnten Veränderungen von Tumorunterklonen sichtbar gemacht werden.

Die Methode ergänzt die Knochenmark-MRD derzeit, ersetzt sie aber nicht. Eine höhere Sequenziertiefe könnte ihre Empfindlichkeit weiter verbessern.

Fragen an Dr. Trudel

1. Ist ein einheitliches Testpanel für alle Patienten möglich?

Dr. Trudel hält ein einheitliches Testpanel für alle Patienten derzeit nicht für ausreichend.

Die untersuchten Veränderungen liegen teilweise in Bereichen des Erbguts, die nicht zu den üblichen, bereits bekannten Myelom-Genen gehören. Deshalb ist es wichtig, möglichst viele Veränderungen aus der Ausgangsprobe des jeweiligen Patienten zu erfassen.

2. Kann zirkulierende DNA künftig Mutationen erkennen, die mit einer Resistenz gegenüber Immuntherapien zusammenhängen?

Als Beispiele wurden Veränderungen in BCMA oder GPRC5D genannt. Dr. Trudel und ihr Team untersuchen diese Frage derzeit bei einer größeren Gruppe von Patienten, die beispielsweise mit bispezifischen Antikörpern behandelt werden.

Nach den bisher vorgestellten Ergebnissen konnten 88% der Veränderungen mit der empfindlicheren Sequenzierung erkannt werden. Dr. Trudel vermutet daher, dass einige, aber wahrscheinlich nicht alle entsprechenden Mutationen nachgewiesen werden können.

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Dr. Samir Parekh: "Immunologische Marker der Krankheitsaktivität"

Dr. Parekh stellt drei Blutwerte vor, die dabei helfen könnten, Patienten mit multiplem Myelom besser für bestimmte Immuntherapien auszuwählen und ihren Krankheitsverlauf zu beobachten.

1. Lösliches BCMA im Blut

BCMA ist ein Eiweiß auf der Oberfläche von Myelomzellen. Ein Teil dieses Eiweißes kann von den Zellen ins Blut abgegeben werden. Dieses Eiweiß wird als "lösliches BCMA" bezeichnet.

Der Spiegel des löslichen BCMA kann Hinweise darauf geben,

• wie viele Tumorzellen im Körper vorhanden sind,
• und wie stark die Tumorzellen BCMA abgeben.

Ein sehr hoher Spiegel an löslichem BCMA ist mit einem ungünstigeren Krankheitsverlauf verbunden. Ein nicht nachweisbarer Spiegel kann ebenfalls problematisch sein. Er kann zum Beispiel auf genetische Veränderungen hinweisen, durch die BCMA nicht mehr ausreichend auf der Oberfläche der Tumorzellen vorhanden ist.

In beiden Situationen könnte eine gegen BCMA gerichtete Behandlung weniger gut wirken.

Gibt es einen günstigen Bereich für lösliches BCMA?

Frühere Untersuchungen zeigten, dass Patienten, die nicht auf eine BCMA-gerichtete Therapie ansprachen, deutlich höhere Werte an löslichem BCMA hatten. Ein Wert von 400 Nanogramm pro Milliliter unterschied in dieser Untersuchung Patienten mit besserem und schlechterem Verlauf.

Dr. Parekh und sein Team überprüften dies in einer eigenen Patientengruppe. Mithilfe eines KI-unterstützten Analyseverfahrens fanden sie einen ähnlichen Grenzwert von etwa 471 Nanogramm pro Milliliter.

Patienten mit einem niedrigeren Spiegel an löslichem BCMA hatten nach einer BCMA-gerichteten Therapie ein deutlich besseres ereignisfreies Überleben als Patienten mit höheren Werten.

Was könnte das für die Behandlung bedeuten?

Eine mögliche Strategie wäre, Patienten mit sehr hohem löslichem BCMA zunächst zu behandeln, um die Tumormenge zu verringern. Anschließend könnte eine BCMA-gerichtete Immuntherapie gegeben werden.

Patienten mit einem sehr niedrigen oder nicht nachweisbaren löslichen BCMA-Spiegel könnten möglicherweise von einer Behandlung profitieren, die gegen ein anderes Zielmolekül gerichtet ist, zum Beispiel GPRC5D.

2. S100A8/A9 (Calprotectin) als Hinweis auf eine gedämpfte Immunantwort

S100A8/A9, auch Calprotectin genannt, gehört zu einer Gruppe von Botenstoffen, die bei Gewebeschäden oder Entzündungen freigesetzt werden. Sie werden von verschiedenen Zellen des Immunsystems und auch von Tumorzellen abgegeben.

Diese Botenstoffe können die Immunantwort dämpfen. Sie fördern unter anderem regulatorische T-Zellen und andere Immunzellen, die die Aktivität gegen den Tumor gerichteter T-Zellen hemmen können.

Zusammenhang mit dem Therapieansprechen

Bei Patienten nach einer CAR-T-Zelltherapie konnten hohe S100A8/A9-Werte etwa einen Monat nach der Behandlung zwischen Langzeitrespondern und Patienten mit frühem Rückfall unterscheiden:

• Patienten mit niedrigen Werten blieben häufig über Jahre in kompletter Remission.
• Patienten mit sehr hohen Werten hatten ein deutlich höheres Risiko, innerhalb weniger Monate einen Rückfall zu erleiden.

Auch vor einer Behandlung mit bispezifischen Antikörpern gegen BCMA oder GPRC5D waren hohe S100A8/A9-Werte mit einem ungünstigeren Verlauf verbunden.

Ein vorgeschlagener Grenzwert für ein erhöhtes Risiko nach einer CAR-T-Zelltherapie lag bei etwa 800 Pikogramm pro Milliliter.

Kann Calprotectin therapeutisch beeinflusst werden?

Im Labor konnten die Forschenden zeigen, dass ein Antikörper gegen S100A8/A9 die Wirkung von CAR-T-Zellen verbessern kann, wenn diese durch hohe Calprotectin-Spiegel gehemmt werden. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für bispezifische Antikörper beobachtet.

Calprotectin ist damit möglicherweise nicht nur ein Biomarker, sondern könnte künftig auch ein Ansatzpunkt für zusätzliche Behandlungen sein. Ziel wäre, die durch Calprotectin gedämpfte Immunantwort wieder zu stärken.

Calprotectin wird in vielen Kliniken bereits gemessen, zum Beispiel bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Das Team nutzt diesen Wert auch, um Darmentzündungen nach einer CAR-T-Zelltherapie zu beobachten.

3. Absolute Lymphozytenzahl

Die absolute Lymphozytenzahl ist ein gewöhnlicher Blutwert. Lymphozyten sind eine Gruppe weißer Blutkörperchen und spielen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort.

Nach einer CAR-T-Zelltherapie

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einem stärkeren Anstieg der Lymphozytenzahl nach einer CAR-T-Zelltherapie eine bessere Vermehrung der CAR-T-Zellen und damit bessere Behandlungsergebnisse haben.

Ein sehr starker Anstieg kann jedoch auch mit stärkeren Nebenwirkungen verbunden sein.

Vor und während einer Behandlung mit bispezifischen Antikörpern

Dr. Parekh stellt eine Untersuchung mit 325 Patienten vor, die bispezifische Antikörper gegen BCMA oder GPRC5D erhalten hatten.

Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von mindestens 0,9 K/µL vor Behandlungsbeginn hatten deutlich bessere Ergebnisse als Patienten mit niedrigeren Werten. Bei Werten unter 0,5 K/µL waren die Ergebnisse noch ungünstiger.

Nicht nur der Ausgangswert ist wichtig, sondern auch die Entwicklung während der Behandlung:

• Bei den meisten Patienten fällt die Lymphozytenzahl nach Beginn der Therapie zunächst ab.
• Danach entwickeln sich unterschiedliche Verläufe.
• Patienten, bei denen die Lymphozytenzahl später am stärksten ansteigt, haben die besten Ergebnisse.
• Patienten, bei denen die Zahl dauerhaft niedrig bleibt, haben die ungünstigsten Ergebnisse.

Die absolute Lymphozytenzahl ist damit ein einfacher Laborwert, der helfen kann, Patienten vor einer Behandlung besser einzuschätzen und den Verlauf während der Therapie zu beobachten.

Fazit

• Ein löslicher BCMA-Spiegel unter etwa 500 Nanogramm pro Milliliter ist mit besseren Ergebnissen nach einer BCMA-gerichteten bispezifischen Antikörpertherapie verbunden.
• Hohe S100A8/A9-Werte, auch Calprotectin genannt, sind sowohl nach CAR-T-Zelltherapie als auch nach bispezifischen Antikörpern mit ungünstigeren Ergebnissen verbunden.
• Eine absolute Lymphozytenzahl von mehr als 0,9 K/µL vor Beginn einer T-zellgerichteten Therapie ist mit besseren Ergebnissen verbunden.

Dr. Parekh schlägt vor, diese und andere Blutmarker in zukünftigen Studien zu kombinieren. Daraus könnte ein gemeinsamer Bewertungsmaßstab entstehen, der bei der Auswahl verschiedener Behandlungen hilft.

Fragen an Dr. Parekh

1. Welches Immunprofil haben Patienten mit hohen oder niedrigen Calprotectin-Werten?

Patienten mit hohen S100A8/A9-Werten haben häufiger:

• mehr regulatorische T-Zellen,
• mehr myeloid-abgeleitete suppressorische Zellen,
• und T-Zellen mit Merkmalen einer Erschöpfung oder Funktionsstörung.

Dieses Immunprofil trägt wahrscheinlich zu den unterschiedlichen Behandlungsergebnissen bei.

2. Unterscheiden sich die Tumorzellen selbst zwischen Patienten mit hohen und niedrigen Calprotectin-Werten?

Bisher wurden keine eindeutigen Unterschiede in den Tumorzellen dieser beiden Gruppen gefunden. Die Forschenden haben verschiedene Datensätze untersucht, aber noch keinen klaren Hauptfaktor identifiziert.

3. Kann eine Behandlung gegen Calprotectin die immunsuppressive Wirkung überwinden?

Im Labor konnte gezeigt werden, dass ein Antikörper gegen S100A8/A9 die Wirkung von CAR-T-Zellen verbessern kann, wenn diese durch hohe Calprotectin-Spiegel gehemmt werden. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für bispezifische Antikörper beobachtet.

Weitere Experimente laufen derzeit. Die wichtigste Prüfung wird jedoch in klinischen Studien am Menschen erfolgen.

Calprotectin ist in vielen Kliniken bereits verfügbar, weil es bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zur Verlaufskontrolle eingesetzt wird. Das Team nutzt den Wert auch, um Darmentzündungen nach einer CAR-T-Zelltherapie zu beobachten.

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Dr. Shaji Kumar: "Zukünftige Entwicklungen und Herausforderungen"

Dr. Kumar stellt die Frage, ob künftig viele Informationen über das multiple Myelom aus dem Blut gewonnen werden können. Dadurch könnten Knochenmarkuntersuchungen und bildgebende Untersuchungen möglicherweise seltener notwendig sein.

Er betont jedoch, dass Bluttests Knochenmark und Bildgebung derzeit noch nicht vollständig ersetzen. Zunächst geht es darum, die verschiedenen Untersuchungen sinnvoll zu kombinieren und belastende Untersuchungen gezielter einzusetzen.

Was kann das Blut zeigen?

Im Blut lassen sich verschiedene Hinweise auf die Myelomerkrankung finden, zum Beispiel:

• monoklonale Proteine und freie Leichtketten,
• lösliches BCMA,
• bestimmte Blutwerte wie LDH oder Beta-2-Mikroglobulin,
• zirkulierende Tumorzellen,
• zirkulierende Tumor-DNA,
• Veränderungen des Immunsystems,
• und möglicherweise künftig weitere Bestandteile wie extrazelluläre Vesikel.

Jeder dieser Marker liefert andere Informationen. Manche zeigen die Menge der Erkrankung, andere geben Hinweise auf genetische Eigenschaften, das Krankheitsrisiko, die Immunabwehr oder die Entwicklung unter der Behandlung.

Blut hat praktische Vorteile: Es ist leicht zugänglich, kann wiederholt untersucht werden und ist weniger belastend als eine Knochenmarkpunktion. Knochenmarkuntersuchungen sind invasiver und unangenehm. Bildgebende Untersuchungen sind zwar weniger invasiv, können aber teuer und nicht überall leicht verfügbar sein.

Bedeutung für die Diagnose

Für die Diagnose eines multiplen Myeloms werden derzeit verschiedene Informationen kombiniert:

• Blutwerte, die auf eine Schädigung von Organen hinweisen,
• die Menge der Plasmazellen im Knochenmark,
• genetische Eigenschaften der Tumorzellen,
• und bildgebende Untersuchungen, zum Beispiel zur Beurteilung von Knochenschäden.

Viele wichtige Kriterien lassen sich bereits aus dem Blut bestimmen. Dazu gehören unter anderem ein erhöhter Kalziumwert, eine veränderte Leichtketten-Ratio und eine Blutarmut.

Die Untersuchung des Knochenmarks zeigt zusätzlich, wie viele Plasmazellen vorhanden sind und welche genetischen Veränderungen sie tragen. Bildgebung zeigt mögliche Schäden an den Knochen oder Erkrankungen außerhalb des Knochenmarks.

Dr. Kumar sieht hier Entwicklungsmöglichkeiten: Wenn Bluttests künftig die genetischen Eigenschaften der Tumorzellen zuverlässig erfassen können, könnte die Knochenmarkuntersuchung für diese Fragestellung möglicherweise seltener erforderlich sein.

Ob die Menge der Plasmazellen im Knochenmark irgendwann ebenfalls vollständig durch Bluttests ersetzt werden kann, ist noch offen.

Das gesamte Spektrum der Erkrankung

Bluttests können bei verschiedenen Formen und Stadien der Plasmazellerkrankung eine Rolle spielen:

• Bei MGUS und schwelendem Myelom beruhen Risikoeinschätzungen bereits größtenteils auf Blutwerten.
• Beim multiplen Myelom werden Blut, Knochenmark und Bildgebung miteinander kombiniert.
• Bei der Plasmazellleukämie ist besonders wichtig, wie viele Plasmazellen im Blut zirkulieren.
• Bei einer Erkrankung außerhalb des Knochenmarks bleibt die Bildgebung wichtig, um die betroffenen Organe und Gewebe zu erkennen.

Blutbasierte Risikoeinschätzung

MGUS

Bei einer monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) wird das Risiko vor allem anhand von Blutwerten eingeschätzt. Wichtig sind unter anderem:

• der Typ des monoklonalen Proteins,
• die Menge dieses Proteins,
• und die freien Leichtketten im Blut.

Genetische Untersuchungen könnten diese Einschätzung weiter verbessern. Solche Informationen stammen bisher häufig aus Knochenmarkproben, könnten aber in Zukunft möglicherweise auch durch Bluttests gewonnen werden.

Schwelendes Myelom

Beim schwelenden Myelom wird derzeit unter anderem berücksichtigt, ob mehr als 20 % Plasmazellen im Knochenmark vorhanden sind.

Untersuchungen zeigen, dass möglicherweise auch der Anteil zirkulierender Plasmazellen im Blut zur Risikoeinschätzung beitragen kann. Ein vorgeschlagener Grenzwert liegt bei 0,02 % zirkulierenden Plasmazellen.

Auch lösliches BCMA kann Hinweise geben. Höhere Werte können bei Patienten mit MGUS oder schwelendem Myelom mit einem höheren Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung verbunden sein.

Ob solche Blutwerte die Knochenmarkuntersuchung vollständig ersetzen können, muss noch weiter untersucht werden.

Multiples Myelom

Beim multiplen Myelom wird das Risiko heute unter anderem anhand genetischer Veränderungen, des Beta-2-Mikroglobulins und des Kreatininwerts eingeschätzt.

Viele genetische Informationen stammen derzeit aus Knochenmarkproben. Zirkulierende Tumorzellen oder zirkulierende Tumor-DNA könnten in Zukunft möglicherweise ebenfalls für diese Untersuchungen genutzt werden.

Weitere wichtige Faktoren

Nicht nur die Tumorzellen selbst sind für die Prognose wichtig. Auch der allgemeine Zustand und das Immunsystem des Patienten spielen eine Rolle.

Gebrechlichkeit

Bei älteren oder gesundheitlich belasteten Patienten wird die sogenannte Gebrechlichkeit beurteilt. Dafür gibt es verschiedene Bewertungssysteme, die im Alltag jedoch aufwendig sein können.

Bestimmte Blutwerte könnten möglicherweise zusätzliche Hinweise auf den allgemeinen Zustand geben. Dazu gehören zum Beispiel:

• Hämoglobin,
• Vitamin D,
• Entzündungswerte,
• und andere Blutmarker.

Diese Werte könnten eine klinische Einschätzung ergänzen, ersetzen sie aber derzeit nicht.

Immunsystem

Auch die Stärke und Zusammensetzung des Immunsystems kann den Krankheitsverlauf beeinflussen.

Eine niedrige absolute Lymphozytenzahl, also eine geringe Anzahl bestimmter weißer Blutkörperchen, war bereits bei der Diagnose mit einer ungünstigeren Prognose verbunden.

Weitere Untersuchungen zeigen, dass Veränderungen bestimmter Immunzellgruppen Hinweise auf den späteren Verlauf geben können. So können sich beispielsweise Veränderungen bei Monozyten oder anderen Immunzellen auf die Wahrscheinlichkeit beziehen, eine anhaltende MRD-Negativität zu erreichen.

Blutbasierte Verlaufskontrolle

Beim schwelenden Myelom sind wiederholte Kontrollen besonders wichtig. Eine regelmäßige Knochenmarkuntersuchung ist dafür jedoch nicht ideal.

Blutbasierte Modelle, wie das von Dr. Ghobrial vorgestellte PANGEO-Modell, sollen helfen, das Risiko anhand wiederholter Blutuntersuchungen einzuschätzen. Veränderungen der Blutwerte können dabei wichtige Hinweise auf die Krankheitsentwicklung geben.

Auch beim behandelten multiplen Myelom wird das Therapieansprechen zunehmend genauer untersucht. Derzeit werden dafür Blut, Knochenmark und Bildgebung miteinander kombiniert.

Massenspektrometrie und MRD

Dr. Kumar stellt eine Untersuchung zur Massenspektrometrie vor.

Bisher wird eine komplette Remission unter anderem daran beurteilt, dass im Knochenmark weniger als 5 % Plasmazellen nachweisbar sind. In der vorgestellten Untersuchung war es jedoch äußerst unwahrscheinlich, dass im Knochenmark noch mehr als 5 % Plasmazellen vorhanden waren, wenn die Massenspektrometrie im Blut negativ war.

Das deutet darauf hin, dass ein Bluttest in bestimmten Situationen Informationen liefern kann, die sonst durch eine Knochenmarkuntersuchung gewonnen würden.

Auch wiederholte negative Massenspektrometrie-Ergebnisse waren mit einem längeren progressionsfreien Überleben verbunden. Dies ähnelte den Ergebnissen, die man bei einer anhaltenden MRD-Negativität im Knochenmark beobachtet.

Dr. Kumar betont jedoch, dass solche Ergebnisse zunächst weiter untersucht werden müssen. Eine einzelne Blutmessung ist nicht automatisch ein Ersatz für die Knochenmark-MRD.

Zirkulierende Tumorzellen

Auch zirkulierende Plasmazellen können zusätzliche Informationen liefern.

In einer Untersuchung wurden Patienten betrachtet, die nach der Behandlung nur ein teilweises Ansprechen erreicht hatten. Bei etwa 12 % dieser Patienten ließen sich mit einer sehr empfindlichen Durchflusszytometrie weiterhin zirkulierende Plasmazellen im Blut nachweisen.

Patienten mit partiellem Ansprechen, bei denen zirkulierende Plasmazellen gefunden wurden, hatten einen ungünstigeren Krankheitsverlauf.

Erkrankung außerhalb des Knochenmarks

Bildgebende Verfahren bleiben wichtig, um eine Erkrankung außerhalb des Knochenmarks zu erkennen. Dazu gehören zum Beispiel Plasmozytome oder andere Krankheitsherde außerhalb des Knochenmarks.

Dr. Kumar beschreibt jedoch Beobachtungen, bei denen ein Anstieg der zirkulierenden Tumor-DNA mit einer Zunahme der Erkrankung außerhalb des Knochenmarks einherging.

Das könnte in Zukunft bedeuten, dass Bluttests helfen, den richtigen Zeitpunkt für eine Bildgebung auszuwählen. Eine Bildgebung würde dann möglicherweise gezielter durchgeführt, wenn sich im Blut Hinweise auf eine Veränderung zeigen.

Dies ist eine mögliche zukünftige Anwendung und derzeit noch kein allgemeiner Standard.

Knochenerkrankung

Für die Beurteilung von Knochenherden bleibt die Bildgebung wichtig. Es gibt jedoch auch Blutwerte, die den Knochenabbau oder den Knochenaufbau widerspiegeln.

Diese Marker könnten wiederholt gemessen werden und möglicherweise Hinweise darauf geben, wie sich die Knochenerkrankung im Laufe der Zeit verändert.

Dr. Kumar erwähnt, dass solche Knochenmarker auch untersucht werden, um möglicherweise besser zu entscheiden, wann Medikamente gegen Knochenabbau eingesetzt werden sollten.

Weitere mögliche Blutmarker

Ein noch wenig erforschtes Gebiet sind extrazelluläre Vesikel. Dabei handelt es sich um kleine Teilchen, die von Zellen abgegeben werden und verschiedene Informationen aus diesen Zellen enthalten können.

Beim multiplen Myelom ist dieser Bereich noch nicht ausreichend untersucht. Er könnte künftig jedoch zusätzliche Informationen über die Tumorzellen liefern.

Zukünftige Entwicklung

• Blut wird zunehmend genutzt, um Plasmazellen und ihre Eigenschaften zu erkennen.
• Die Empfindlichkeit von Durchflusszytometrie, Massenspektrometrie und DNA-Analysen nimmt weiter zu.
• Knochenmark und Bildgebung liefern weiterhin wichtige ergänzende Informationen.
• Wiederholte Blutuntersuchungen müssen stärker berücksichtigt werden.
• Es muss geprüft werden, ob regelmäßige Bluttests bestimmte Knochenmark- oder Bildgebungsuntersuchungen teilweise ersetzen können.

Nach Einschätzung von Dr. Kumar ist es wahrscheinlich, dass in einigen Jahren deutlich häufiger Blutuntersuchungen für die Betreuung von Patienten genutzt werden. Knochenmark und Bildgebung werden dadurch voraussichtlich nicht vollständig verschwinden, könnten aber gezielter eingesetzt werden, wenn die Blutwerte auf einen entsprechenden Bedarf hinweisen.